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移植性乳腺癌動(dòng)物模型
當(dāng)前位置：首頁(yè) > 人類(lèi)疾病動(dòng)物模型目錄 > 生殖系統(tǒng)模型 > 移植性乳腺癌動(dòng)物模型

前言

乳腺癌(breast carcinoma)居我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。隨著乳腺癌相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，作為臨床前體內(nèi)研究的基礎(chǔ)，乳腺癌動(dòng)物模型的建立也在不斷進(jìn)步。乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可分為自發(fā)性、誘發(fā)性、移植性、轉(zhuǎn)基因或基因敲除型及乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移型等5大類(lèi)，這些動(dòng)物模型為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供大量的客觀可靠的數(shù)據(jù)。

移植腫瘤動(dòng)物模型是指將乳腺癌組織或細(xì)胞移植于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物培養(yǎng)出的模型，目前應(yīng)用較為廣泛。根據(jù)移植物來(lái)源分為同種移植和異種移植（多為人源性乳腺癌）。同種移植利用已建立的自發(fā)性或誘發(fā)性乳腺癌細(xì)胞株，在同種或同品系動(dòng)物中進(jìn)行移植，多為鼠源性乳腺癌，目前世界范圍內(nèi)建立了很多的可移植性動(dòng)物乳腺癌細(xì)胞株，移植所用的乳腺癌細(xì)胞株有嚴(yán)格的種系特異性。常用的有：來(lái)源于BALB/c小鼠的4T1和TM40乳腺癌細(xì)胞株，C57BL/6小鼠的E0771乳腺癌細(xì)胞株，TA2系小鼠自發(fā)B型乳腺癌細(xì)胞株MA-737,615系小鼠自發(fā)B型乳腺癌中建立的細(xì)胞株（如MC-615、B6和B9、Ca615)等。同種移植法建立乳腺癌動(dòng)物模型的方法相對(duì)簡(jiǎn)單，將體外培養(yǎng)的細(xì)胞或者腫瘤組織塊， 接種同系小鼠背部或者乳腺脂肪墊下即可。

異種移植模型是利用已建立的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞株或人類(lèi)乳腺癌組織塊移植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)所建立的動(dòng)物模型。難度相對(duì)較大，尤其是將人類(lèi)乳腺癌組織塊直接接種免疫缺陷小鼠建立動(dòng)物模型成功率不高。用人乳腺癌細(xì)胞株建立異種移植乳腺癌動(dòng)物模型，常用的人乳腺癌細(xì)胞株有：MCF-7、MDA-MB-231和MDA-MB-468等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：裸鼠、小鼠

【造模機(jī)制】：

異種移植模型是指利用已建立的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞株移植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)所建立的動(dòng)物模型。裸鼠和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immune deficiency,SCID)小鼠，都是單基因隱性突變形成的，裸鼠T細(xì)胞免疫功能缺陷；SCID小鼠T、B細(xì)胞免疫功能?chē)?yán)重缺陷，因此人類(lèi)的腫瘤和免疫活性細(xì)胞容易生長(zhǎng)不被排斥，裸鼠和SCID小鼠皮下是移植人類(lèi)腫瘤的理想位置，是體內(nèi)篩選抗腫瘤藥物主要選擇的部位。

【造模方法】：

目前較常用的細(xì)胞株是雌激素受體陽(yáng)性的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株。復(fù)蘇MCF-7細(xì)胞后，用DMEM完全培養(yǎng)基擴(kuò)大培養(yǎng)后制備}1×107/ml的單細(xì)胞懸液，每只0.2ml，注射于6~8周齡的裸鼠背部，出針后用醫(yī)用棉簽按壓1~2分鐘，防止細(xì)胞懸液從針孔處漏出。待腫瘤體積增長(zhǎng)至1cm×1cm×1cm體積時(shí)取腫瘤組織，置于不含牛血清的培養(yǎng)基中，剝離干凈，剪成大小約1mm×1mm×1mm的小塊，用20ml注射器的針頭和1ml的注射器于裸鼠背部，每只注射1個(gè)瘤塊，出針后用醫(yī)用棉簽按壓，直至無(wú)液體從針孔漏出。觀察裸鼠的飲食活動(dòng)及精神狀態(tài)等一般情況，待瘤體積增長(zhǎng)至0.5cm×0.5cm×0.5cm即可隨機(jī)分組進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)。該移植瘤模型也可選用SCID小鼠進(jìn)行，成功率更高，方法同上。

【模型特點(diǎn)】：

動(dòng)物接種瘤塊2周后進(jìn)入瘤組織快速增長(zhǎng)期，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，腫瘤組織外圍布滿豐富的血管，瘤體逐漸增大。無(wú)外因干擾，該移植瘤模型維持2個(gè)月左右，隨著瘤體積的增大，機(jī)體出現(xiàn)惡病質(zhì)狀，直至死亡。

【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：

該模型腫瘤生長(zhǎng)能模擬人惡性腫瘤成瘤后過(guò)程，成瘤率高，時(shí)間均一，瘤體大小和重量容易測(cè)量，便于進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床前研究。由于宿主原因（特別是NK細(xì)胞的活性）裸鼠皮下移植的人類(lèi)腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲鄰近組織，保持人類(lèi)腫瘤的組織形態(tài)和免疫學(xué)特點(diǎn)以及特有的染色體組型和對(duì)抗腫瘤藥的原有敏感，且培養(yǎng)條件等要求比SCID小鼠低，易于動(dòng)態(tài)觀察腫瘤的生長(zhǎng)狀態(tài)，因此，裸鼠是目前進(jìn)行人乳腺癌細(xì)胞異位移植最為常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

移植乳腺癌動(dòng)物模型優(yōu)點(diǎn)多：首先這些乳腺癌細(xì)胞株的生物學(xué)特性比較明確，其次建立模型周期短，均一性好，腫瘤成長(zhǎng)速度較一致，個(gè)體差異小，并且可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中連續(xù)移植，長(zhǎng)期保留，易于觀察對(duì)照，便于科研成果相互比較和交流，是目前抗癌藥物篩選和藥效學(xué)研究常用的方法。尤其很多實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)篩選鑒定后獲得乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞株更具有特色。但是，用人類(lèi)腫瘤細(xì)胞在免疫缺陷小鼠上建立模型需要選用周齡小一點(diǎn)的裸鼠（裸鼠只是細(xì)胞免疫功能缺陷，但隨著生長(zhǎng)發(fā)育，其細(xì)胞免疫功能會(huì)恢復(fù)一點(diǎn)，所以周齡大的裸鼠腫瘤接種成功機(jī)會(huì)減少），尤其是用組織塊接種免疫缺陷小鼠，多數(shù)用martix gel包被，有時(shí)對(duì)雌激素受體陽(yáng)性腫瘤需輔助增加雌激素以保障模型建立成功，且SCID小鼠的遺傳背景是否純正也很關(guān)鍵。

 

參考文獻(xiàn)：

1.張丹芳，孫保存，趙秀蘭，等．妊娠對(duì)TA2小鼠乳腺癌生長(zhǎng)影響的初步研究．中國(guó)腫瘤臨床，2011,38(15): 871-874

2.陳中揚(yáng)，李文萍，王頎．甲基亞硝脲快速誘導(dǎo)大鼠乳腺原位癌模型的實(shí)驗(yàn)研究．中華腫瘤防治雜志，2007, 14(9):657-659

3.賈艷華，吳荻．乳腺癌動(dòng)物模型建立與應(yīng)用的進(jìn)展． 中國(guó)腫瘤，2009,18 (11):900-904

4.甄林林，武正炎，范萍，等．人乳腺癌裸鼠移植模型的建立南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001, 21 (6):509-510

5.Kankesan J, Vanama R, Yusuf A, el al. Effect of PSC 833, an inhibitor of P-glycoprotein on N-methyl-N-nitrosourea induced mammary carcinogenesis in rats. Carcinogenesis, 2004,25 (3):425-430

6.Borowsky AD. Choosing a mouse model:experimental biology in context一the utility and limitations of mouse models of breast cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011,3 (9):a009670

7.Li Y,Hively WP,Varmus HE. Use of MMTV-Wnt-1 transgenic mice for studying the genetic basis of breast cancer. Oncogene, 2000, 19 (8): 1002-1009

8.Malanchi I, Sanlamaria-Martf nez A, Susan lo E, el al. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization. Nature, 2011,481 (7379): 85-89

9.Ursini-Siegel J, Schade B, Cardiff  RD, flt al. Insights from transgenic mouse models of ERBB2-induced breast cancer. Nat Rev Cancer, 2007, 7 (5):389-397

10.Wang S, Xu M, Li F, et al. Ethanol promotes mammary tumor growth and angiogenesis: the involvement of chemoattractanl factor MCP- 1. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(3): 1037-1048

模型目錄
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移植性乳腺癌動(dòng)物模型

前言

乳腺癌(breast carcinoma)居我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。隨著乳腺癌相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，作為臨床前體內(nèi)研究的基礎(chǔ)，乳腺癌動(dòng)物模型的建立也在不斷進(jìn)步。乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可分為自發(fā)性、誘發(fā)性、移植性、轉(zhuǎn)基因或基因敲除型及乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移型等5大類(lèi)，這些動(dòng)物模型為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供大量的客觀可靠的數(shù)據(jù)。

移植腫瘤動(dòng)物模型是指將乳腺癌組織或細(xì)胞移植于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物培養(yǎng)出的模型，目前應(yīng)用較為廣泛。根據(jù)移植物來(lái)源分為同種移植和異種移植（多為人源性乳腺癌）。同種移植利用已建立的自發(fā)性或誘發(fā)性乳腺癌細(xì)胞株，在同種或同品系動(dòng)物中進(jìn)行移植，多為鼠源性乳腺癌，目前世界范圍內(nèi)建立了很多的可移植性動(dòng)物乳腺癌細(xì)胞株，移植所用的乳腺癌細(xì)胞株有嚴(yán)格的種系特異性。常用的有：來(lái)源于BALB/c小鼠的4T1和TM40乳腺癌細(xì)胞株，C57BL/6小鼠的E0771乳腺癌細(xì)胞株，TA2系小鼠自發(fā)B型乳腺癌細(xì)胞株MA-737,615系小鼠自發(fā)B型乳腺癌中建立的細(xì)胞株（如MC-615、B6和B9、Ca615)等。同種移植法建立乳腺癌動(dòng)物模型的方法相對(duì)簡(jiǎn)單，將體外培養(yǎng)的細(xì)胞或者腫瘤組織塊， 接種同系小鼠背部或者乳腺脂肪墊下即可。

異種移植模型是利用已建立的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞株或人類(lèi)乳腺癌組織塊移植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)所建立的動(dòng)物模型。難度相對(duì)較大，尤其是將人類(lèi)乳腺癌組織塊直接接種免疫缺陷小鼠建立動(dòng)物模型成功率不高。用人乳腺癌細(xì)胞株建立異種移植乳腺癌動(dòng)物模型，常用的人乳腺癌細(xì)胞株有：MCF-7、MDA-MB-231和MDA-MB-468等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：裸鼠、小鼠

【造模機(jī)制】：

異種移植模型是指利用已建立的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞株移植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)所建立的動(dòng)物模型。裸鼠和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immune deficiency,SCID)小鼠，都是單基因隱性突變形成的，裸鼠T細(xì)胞免疫功能缺陷；SCID小鼠T、B細(xì)胞免疫功能?chē)?yán)重缺陷，因此人類(lèi)的腫瘤和免疫活性細(xì)胞容易生長(zhǎng)不被排斥，裸鼠和SCID小鼠皮下是移植人類(lèi)腫瘤的理想位置，是體內(nèi)篩選抗腫瘤藥物主要選擇的部位。

【造模方法】：

目前較常用的細(xì)胞株是雌激素受體陽(yáng)性的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株。復(fù)蘇MCF-7細(xì)胞后，用DMEM完全培養(yǎng)基擴(kuò)大培養(yǎng)后制備}1×107/ml的單細(xì)胞懸液，每只0.2ml，注射于6~8周齡的裸鼠背部，出針后用醫(yī)用棉簽按壓1~2分鐘，防止細(xì)胞懸液從針孔處漏出。待腫瘤體積增長(zhǎng)至1cm×1cm×1cm體積時(shí)取腫瘤組織，置于不含牛血清的培養(yǎng)基中，剝離干凈，剪成大小約1mm×1mm×1mm的小塊，用20ml注射器的針頭和1ml的注射器于裸鼠背部，每只注射1個(gè)瘤塊，出針后用醫(yī)用棉簽按壓，直至無(wú)液體從針孔漏出。觀察裸鼠的飲食活動(dòng)及精神狀態(tài)等一般情況，待瘤體積增長(zhǎng)至0.5cm×0.5cm×0.5cm即可隨機(jī)分組進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)。該移植瘤模型也可選用SCID小鼠進(jìn)行，成功率更高，方法同上。

【模型特點(diǎn)】：

動(dòng)物接種瘤塊2周后進(jìn)入瘤組織快速增長(zhǎng)期，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，腫瘤組織外圍布滿豐富的血管，瘤體逐漸增大。無(wú)外因干擾，該移植瘤模型維持2個(gè)月左右，隨著瘤體積的增大，機(jī)體出現(xiàn)惡病質(zhì)狀，直至死亡。

【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：

該模型腫瘤生長(zhǎng)能模擬人惡性腫瘤成瘤后過(guò)程，成瘤率高，時(shí)間均一，瘤體大小和重量容易測(cè)量，便于進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床前研究。由于宿主原因（特別是NK細(xì)胞的活性）裸鼠皮下移植的人類(lèi)腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲鄰近組織，保持人類(lèi)腫瘤的組織形態(tài)和免疫學(xué)特點(diǎn)以及特有的染色體組型和對(duì)抗腫瘤藥的原有敏感，且培養(yǎng)條件等要求比SCID小鼠低，易于動(dòng)態(tài)觀察腫瘤的生長(zhǎng)狀態(tài)，因此，裸鼠是目前進(jìn)行人乳腺癌細(xì)胞異位移植最為常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

移植乳腺癌動(dòng)物模型優(yōu)點(diǎn)多：首先這些乳腺癌細(xì)胞株的生物學(xué)特性比較明確，其次建立模型周期短，均一性好，腫瘤成長(zhǎng)速度較一致，個(gè)體差異小，并且可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中連續(xù)移植，長(zhǎng)期保留，易于觀察對(duì)照，便于科研成果相互比較和交流，是目前抗癌藥物篩選和藥效學(xué)研究常用的方法。尤其很多實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)篩選鑒定后獲得乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞株更具有特色。但是，用人類(lèi)腫瘤細(xì)胞在免疫缺陷小鼠上建立模型需要選用周齡小一點(diǎn)的裸鼠（裸鼠只是細(xì)胞免疫功能缺陷，但隨著生長(zhǎng)發(fā)育，其細(xì)胞免疫功能會(huì)恢復(fù)一點(diǎn)，所以周齡大的裸鼠腫瘤接種成功機(jī)會(huì)減少），尤其是用組織塊接種免疫缺陷小鼠，多數(shù)用martix gel包被，有時(shí)對(duì)雌激素受體陽(yáng)性腫瘤需輔助增加雌激素以保障模型建立成功，且SCID小鼠的遺傳背景是否純正也很關(guān)鍵。

 

參考文獻(xiàn)：

1.張丹芳，孫保存，趙秀蘭，等．妊娠對(duì)TA2小鼠乳腺癌生長(zhǎng)影響的初步研究．中國(guó)腫瘤臨床，2011,38(15): 871-874

2.陳中揚(yáng)，李文萍，王頎．甲基亞硝脲快速誘導(dǎo)大鼠乳腺原位癌模型的實(shí)驗(yàn)研究．中華腫瘤防治雜志，2007, 14(9):657-659

3.賈艷華，吳荻．乳腺癌動(dòng)物模型建立與應(yīng)用的進(jìn)展． 中國(guó)腫瘤，2009,18 (11):900-904

4.甄林林，武正炎，范萍，等．人乳腺癌裸鼠移植模型的建立南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001, 21 (6):509-510

5.Kankesan J, Vanama R, Yusuf A, el al. Effect of PSC 833, an inhibitor of P-glycoprotein on N-methyl-N-nitrosourea induced mammary carcinogenesis in rats. Carcinogenesis, 2004,25 (3):425-430

6.Borowsky AD. Choosing a mouse model:experimental biology in context一the utility and limitations of mouse models of breast cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011,3 (9):a009670

7.Li Y,Hively WP,Varmus HE. Use of MMTV-Wnt-1 transgenic mice for studying the genetic basis of breast cancer. Oncogene, 2000, 19 (8): 1002-1009

8.Malanchi I, Sanlamaria-Martf nez A, Susan lo E, el al. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization. Nature, 2011,481 (7379): 85-89

9.Ursini-Siegel J, Schade B, Cardiff  RD, flt al. Insights from transgenic mouse models of ERBB2-induced breast cancer. Nat Rev Cancer, 2007, 7 (5):389-397

10.Wang S, Xu M, Li F, et al. Ethanol promotes mammary tumor growth and angiogenesis: the involvement of chemoattractanl factor MCP- 1. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(3): 1037-1048