前言
乳腺癌(breast carcinoma)居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。隨著乳腺癌相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，作為臨床前體內(nèi)研究的基礎(chǔ)，乳腺癌動(dòng)物模型的建立也在不斷進(jìn)步。乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可分為自發(fā)性、誘發(fā)性、移植性、轉(zhuǎn)基因或基因敲除型及乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移型等5大類，這些動(dòng)物模型為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供大量的客觀可靠的數(shù)據(jù)。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
利用將致癌基因高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因技術(shù)或者抑癌基因敲除技術(shù)建立的乳腺癌動(dòng)物模型，目前研究較多的轉(zhuǎn)基因小鼠模型有：ERBB2 (erythroblast leukemia viral oncogene homolog2)、MMTV(murine mammary tumor virus)-ERBB2、MMTV-PyMT(polyoma middle T antigen)、MMTVwnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠模型等。ERBB2基因編碼ERBB2蛋白，屬于細(xì)胞生長因子受體家族，具有酪氨酸蛋白激酶活性，在20%~60％人類原發(fā)性乳腺癌的病例中有擴(kuò)增或過表達(dá)或者變異，導(dǎo)致異?；罨?，刺激細(xì)胞增殖、發(fā)育分化、遷移，與乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后正相關(guān)。ERBB2轉(zhuǎn)基因小鼠，主要是高表達(dá)ERBB基因同源(如ERBB2/ERBB2)或異源二聚體(如ERBB2/ ERBB3)，這種異?；罨问降闹掳┗蚋弑磉_(dá)在體內(nèi)或乳腺組織，導(dǎo)致小鼠發(fā)生乳腺癌等腫瘤。或者利用鼠乳腺特異的啟動(dòng)子如MMTV長末端重復(fù)啟動(dòng)子定向表達(dá)癌基因，制備MMTV-ERBB2、MMTV-PyMT、MMTV-wnt-1乳腺癌小鼠模型。MMTV是導(dǎo)致小鼠乳腺腫瘤的重要病毒，在進(jìn)行轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型時(shí)，并不是利用其致癌特性，而是利用其病毒組織特異啟動(dòng)子及增強(qiáng)子功能，介導(dǎo)癌基因ERBB2、PyMT、wnt-1在小鼠乳腺高表達(dá)而發(fā)生乳腺癌。除了致癌基因高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型外，還有抑癌基因敲除動(dòng)物模型發(fā)生乳腺癌，常用的有：抑癌基因Tp53敲除小鼠、乳腺癌抑制基因(breast tumor suppressor gene,BRCA)敲除小鼠包括BRCA1和BRCA2敲除模型及上皮細(xì)胞鈣黏蛋白(E-cadherin)與p53聯(lián)合缺陷動(dòng)物模型等。P53是經(jīng)典的抑癌基因，敲除后純合子動(dòng)物很快發(fā)生多系統(tǒng)腫瘤（包括乳腺癌），先已經(jīng)建立乳腺p53基因敲除小鼠，其腫瘤發(fā)生多集中在乳腺。研究乳腺癌發(fā)病也使用抑癌基因條件性基因敲除小鼠與p53基因雜合突變的聯(lián)合突變小鼠如BRCA 乳腺組織敲除與p53聯(lián)合突變、E-cadherin乳腺敲除p53聯(lián)合突變小鼠，發(fā)生乳腺癌，乳腺BRCA基因敲除小鼠也會(huì)發(fā)生乳腺癌。
【模型特點(diǎn)】：
ERBB2轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌高發(fā)，但其他系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生腫瘤，且動(dòng)物發(fā)生腫瘤時(shí)間一致性較差，現(xiàn)在使用較少。用MMTV乳腺特異表達(dá)癌基因的轉(zhuǎn)基因乳腺癌模型較多用，尤其是MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因乳腺癌模型小鼠，該模型動(dòng)物第8周開始發(fā)病，第14周達(dá)到晚期乳腺癌的水平，表現(xiàn)出與人類乳腺癌較為相似的病理改變，也是目前研究乳腺癌發(fā)病機(jī)制的理想模型。
【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：
轉(zhuǎn)基因乳腺癌小鼠模型主要用于其發(fā)病原因、機(jī)制等研究，也可用于靶點(diǎn)藥物療效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，在選用合適模型時(shí)主要考慮研究目的、與臨床發(fā)病的相關(guān)性、是否容易獲得等因素。表9-1為臨床乳腺癌與基因修飾動(dòng)物模型相關(guān)性等總結(jié)，供模型評(píng)估及應(yīng)用參考。
表9-1 人類乳腺癌腫瘤類型及其發(fā)病相對(duì)頻率與小鼠模型、表型、變異性評(píng)價(jià)對(duì)應(yīng)表
ERBB2的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生與預(yù)后相關(guān)，并與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。ERBB2轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌模型在ERBB2陽性乳腺癌的研究領(lǐng)域中意義重大，它不僅明確了ERBB2與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，并被用于信號(hào)通路以及ERBB2陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究。ERBB2轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌模型不斷更新了乳腺癌的治療手段和思路，為新藥開發(fā)提供研究平臺(tái)。利用MMTV增強(qiáng)子的作用建立的乳腺癌動(dòng)物模型已廣泛地應(yīng)用于各種研究中，MMTVWnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病率穩(wěn)定，便于觀察乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程的不同階段，也能幫助我們研究腫瘤的分子學(xué)機(jī)制，MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠是抗乳腺癌藥物研究和篩選的良好的動(dòng)物模型。MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠利于觀察乳腺癌在小鼠不同周齡的發(fā)展 情況。MMTV-ERBB2轉(zhuǎn)基因小鼠是由小鼠活化的ERBB2基因，以小鼠乳腺癌腫瘤病毒為載體，轉(zhuǎn)基因形成的乳腺癌動(dòng)物模型，是目前國際上作為乳腺癌病因?qū)W、預(yù)防研究的理想模型。
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