前言
甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡(jiǎn)稱甲減癥，是由于各種原因引起甲狀腺激素合、分泌或甲狀腺素生物學(xué)效應(yīng)不足，導(dǎo)致機(jī)體代謝活動(dòng)和交感神經(jīng)興奮性下降的臨床綜合征。其病理特征是黏多糖等在組織和皮膚中堆積，嚴(yán)重者表現(xiàn)為黏液性水腫。女性較多見。發(fā)生在胎兒或新生兒的甲減癥稱為呆小病（克汀?。?，表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲緩。
引起甲減癥的病因主要有：各種甲狀腺炎造成甲狀腺組織的損傷和破壞，引起了甲減癥；長(zhǎng)時(shí)間缺碘，使合成甲狀腺激素的原料不足，因而甲狀腺激素的合成減少；甲狀腺手術(shù)時(shí)，將甲狀腺全部切除，或切除的甲狀腺組織過多，亦可引起甲減癥；放射性131碘治療時(shí)，131碘用量過大，使甲狀腺組織破壞過多，亦可出現(xiàn)甲減癥；有些藥物可以抑制甲狀腺激素的生成，因而引起甲減癥；下丘腦－垂體病變時(shí)，因促甲狀腺激素不足，使甲狀腺生成甲狀腺激素的功能減低。
針對(duì)上述病因，甲減癥的動(dòng)物模型有誘發(fā)性動(dòng)物模型、自發(fā)性動(dòng)物模型和基因修飾動(dòng)物模型3類。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
甲狀腺特異性轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid-specific transcription factor 1,TTF-1)又稱甲狀腺特異性增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(thyroid-specific enhancer-binding protein)，是轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)成員，含有同源框域。TTF-1在胚胎器官形成中極其重要，TTF-1基因敲除將導(dǎo)致死胎，缺乏甲狀腺和垂體腺，肺和前腦腹側(cè)、基部缺陷，以及蒼白球結(jié)構(gòu)發(fā)育不全。
TTF-1基因表達(dá)甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體3種蛋白。這三種蛋白對(duì)甲狀腺素的生物合成至關(guān)重要。TTF-1基因敲除導(dǎo)致先天性甲減癥。
【造模方法】：
含有TTF-1基因的整個(gè)編碼區(qū)和3’端非編碼區(qū)序列共5.9kb用來構(gòu)建打靶載體，正篩選neor基因插入到TTF-1基因的第2外顯子中間，導(dǎo)致同源域序列的第1個(gè)螺旋破壞；tk表達(dá)盒用于非同源重組的負(fù)篩選。篩選出的定點(diǎn)整合ES細(xì)胞克隆顯微注射到C57BL/6小鼠胚內(nèi)，產(chǎn)生嵌合體小鼠。5/9的雄性嵌合體小鼠將ES細(xì)胞基因組傳給了后代。
【模型特點(diǎn)】：
雜合子小鼠發(fā)育正常。純合子小鼠出生時(shí)即死亡，無甲狀腺，但有正常的甲狀旁腺，缺乏肺實(shí)質(zhì)，但具有基本的支氣管樹，胸膜腔上皮異常，純合子小鼠腦內(nèi)廣泛缺陷，特別是前腦的腹部。整個(gè)垂體（包括前葉、中葉和后葉）缺乏。原位雜交顯示TTF-1基因在胚胎發(fā)生早期在正常甲狀腺、肺支氣管上皮和前腦的特異性區(qū)域表達(dá)。
【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：
此模型可用于先天性甲減癥胎仔發(fā)育的研究。由于TTF-1在胚胎多種器官形成中起作用，TTF-1基因敲除不僅影響甲狀腺素的合成，也影響其他器官（如腦、垂體、肺臟等）的形成，并不完全符合先天性甲減癥的臨床表現(xiàn)，用此模型在分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)加以注意。
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