前言
白血病(leukemia)是造血組織的惡性增殖性疾病，其特點是骨髓及其他造血組織中大量無核細胞無限制增生，進入外周血液，臨床表現(xiàn)以骨髓、脾、肝等造血器官中的白血病細胞惡性增生與腫大，并浸潤到全身各組織臟器中，伴有不同程度的貧血、出血、感染發(fā)熱以及骨骼疼痛。白血病的發(fā)病率和死亡率逐年增加，居35歲以下青少年惡性腫瘤的首位。因此，制備相應的動物模型對其研究具有重要的意義。絕大多數(shù)人類白血病可以用化學（如燒化劑）、物理（如電離輻射）、生物（如反轉錄病毒）以及轉基因方法，在不同動物（小鼠、豚鼠、大鼠、貓、牛、長臂猿等）中誘發(fā)白血病，建立動物模型。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模機制】：
bcr/abl轉基因小鼠模型：通過克隆分析小鼠Tec基因的啟動子序列和功能，發(fā)現(xiàn)由Tec啟動子調控的基因僅特異性地表達在造血干細 胞的細胞質中。采用小鼠的Tec基因的啟動子序列，制備轉基因載體，攜帶白血病相關基因bcr/abl，制備轉基因動物。轉基因小鼠首先出現(xiàn)粒細胞異常增生、高血小板血癥，經一定時間后發(fā)生骨髓增殖綜合征，和人CML極為相似。其中有轉基因鼠在出生后即表現(xiàn)為急性白血病，但它們的子代經過一段潛伏期后表現(xiàn)骨髓增生綜合征。另外一種轉基因小鼠是高表達持續(xù)活化的突變Stat5，此突變的stat5攜帶2個突變位點，可以和內源性stat5結合，形成二聚體，持續(xù)活化。這種小鼠生長發(fā)育過程中發(fā)生白血病。還有突變基因敲入(knock-in)模型。如，SHP-2D61G、SHP-2E76K基因敲入小鼠，均發(fā)生白血病。
【模型特點】：
利用不同的啟動子已建立起幾個能模擬人CML的轉基因小鼠品系。與反轉錄病毒轉染并移植法建立的CML模型相比，轉基因小鼠模型有以下幾個優(yōu)點：①bcr/abl基因作為轉基因小鼠的一部分在體內表達，更能精確地模擬人CML；而反轉錄病毒轉染并移植法建立的CML模型在細胞培養(yǎng)、移植過程受許多細胞因子的影響，這些細胞因子和處理受體鼠的其他因素都對疾病的表型有較大的影響。②bcr/abl轉基因鼠可以傳代，而反轉錄病毒轉染并移植法建立的CML模型須重新建立。③轉基因CML模型有一定的潛伏期，這與人的CML極為相似；而反轉錄病毒轉染并移植法建立的CML模型潛伏期短，不利于人CML發(fā)病前機制的研究。④轉基因鼠的CML有類似于人CML的單克隆性，而反轉錄病毒轉染并移植鼠的CML是多克隆的。轉基因CML也存在一些缺點：①轉基因動物的每一個細胞都有bcr/abl基因的表達，而人的CML只在造血干細胞和祖細胞中表達，這或許會影響CML的病理特性和治療情況；②SHP-2061G小鼠正常生長發(fā)育過程中僅發(fā)生髓系增殖病，但輻照后發(fā)生白血病及其他腫瘤；③SHP-2E76K是條件性敲入小鼠，胚胎小鼠如果血液系統(tǒng)表達SHP-2E76K突變會導致小鼠胚胎致死，所以僅在小鼠出生后，用Poly I:C誘導血液系統(tǒng)Cre表達，導致小鼠造血干細胞或者祖細胞表達SHP-2E76K突變蛋白，小鼠發(fā)生白血病。
【模型的評估和應用】：
由于bcr/abl轉基因小鼠模型存在遺傳還不夠穩(wěn)定、模仿CML還不夠精確等缺點，因此還需要尋找更合適的啟動子，探索更便利的轉基因動物方法，嘗試更近似的動物品種。目前主要用于以下3方面的研究：證實CML是否造血干細胞源性，研究bcr/abl基因與其他相關基因對白血病共同影響，治療藥物的篩選。SHP-2061G及SHP-2E76K敲入小鼠是很好的白血病動物模型，但需要商品化。
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