前言
淋巴瘤(lymphoma)是發(fā)生于淋巴結(jié)及（或）淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，是一類包含多種不同臨床表現(xiàn)和分子生物學(xué)特征的腫瘤。近年來，隨著艾滋病及繼發(fā)性免疫抑制疾病的增多，其發(fā)病率在世界各國明顯上升，但其基礎(chǔ)和臨床研究深度和廣度仍很有限。近年來，人們相繼建立各種淋巴瘤動(dòng)物模型，從自發(fā)性、誘發(fā)性腫瘤模型到廣泛運(yùn)用的移植性腫瘤模型以及運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)建立的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型等，這些模型為深入研究淋巴瘤病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等提供了有效的研究手段。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
淋巴瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素參與及多階段的過程。細(xì)胞周期調(diào)控、抗凋亡通路及腫瘤抑制通路異常等多種機(jī)制在淋巴瘤的發(fā)病中起重要作用。利用外源性方法，把分子水平和整體水平結(jié)合起來，在活體中接近真實(shí)地再現(xiàn)某一特定基因的表達(dá)和所導(dǎo)致的后果，建立特定的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是目前層次最高的實(shí)驗(yàn)體系。
【造模方法】：
1985年，Adams等首次構(gòu)建了myc癌基因中發(fā)生了易位的B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)基因小鼠模型，去調(diào)控序列的myc基因轉(zhuǎn)入后本身無生物學(xué)活性，接上lg重鏈5c端增強(qiáng)子(Em)后，類似于Burkitt淋巴瘤患者8號(hào)染色體上c-myc原癌基因和14號(hào)染色體、2號(hào)染色體或22號(hào)染色體上lg重鏈或輕鏈基因的易位，每只轉(zhuǎn)基因鼠出生后幾個(gè)月內(nèi)均發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤，進(jìn)一步證實(shí)了染色體易位導(dǎo)致c-myc高表達(dá)是Burkitt淋巴瘤發(fā)生的重要原因。再者，t(2;5) (q23;q35)易位是間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)中最常見的核型異常，t(2;5)使NPM/B23基因N端結(jié)構(gòu)域與ALK基因形成融合基因NPM/ALK，誘導(dǎo)融合蛋白NPM/ALK（或P80)表達(dá)，促進(jìn)ALCL的發(fā)生。NPM-ALK轉(zhuǎn)基因鼠動(dòng)物模型的建立為闡釋ALK介導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，同時(shí)進(jìn)一步支持了融合基因NPM-ALK的癌基因特性。還有基因敲入模型。如NSHP-2D61G或者SHP-2E76K基因敲入小鼠，均發(fā)生淋巴瘤。
【模型特點(diǎn)】：
轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型也用于淋巴瘤抑制研究，可通過不同轉(zhuǎn)基因動(dòng)物間的雜交形成的多基因轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，借以研究不同基因在淋巴瘤發(fā)生發(fā)展過程中的協(xié)同作用。SHP-2D61G或SHP- 2E76K小鼠，在400~600rad單次輻照后，大部分發(fā)生淋巴瘤或者T細(xì)胞白血病。
【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：
轉(zhuǎn)基因的方法目前有許多種，用于復(fù)制動(dòng)物模型，可以從分子水平研究淋巴瘤的病因，可研究淋巴瘤發(fā)生相關(guān)基因的功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，也可用于篩選抗癌藥物，開辟了淋巴瘤建模的嶄新途徑，但仍有一定的缺陷，如基因拷貝數(shù)的不可控性及整合位點(diǎn)的隨機(jī)性等，表型分析也存在一定難度，但就目前來說，轉(zhuǎn)基因技術(shù)仍是研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的有效技術(shù)。SHP- 2D61G小鼠輻照后有典型的胸腺增大、淋巴結(jié)等淋巴瘤表型。
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