前言
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的，累及多系統(tǒng)、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體。臨床表現(xiàn)為長期低、中度發(fā)熱，乏力、體重減輕，臉頰部蝶形紅斑，關(guān)節(jié)疼痛，心包炎，間質(zhì)性肺炎，狼瘡性腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)改變等全身性癥狀?；灆z查血紅蛋白下降，白細胞或血小板減少，患者血清可查到多種抗核抗體、抗磷脂抗體和抗組織細胞抗體。血清總補體含猛下降，尤其是C3含量低下表示為活動期。
SLE是一種常見的難治性疾病，雖然現(xiàn)已明確SLE是一種自身免疫病，但確切病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。一般認為主要與遺傳有關(guān)，環(huán)境因素是一個次要因素。由于SLE患者女性明顯多于男性(9:1),X染色體編碼的基因可能與此病有關(guān)。正因為如此，運用各種動物模型從不同角度對探討本病的發(fā)病機制、病理變化和治療方法具有重要意義。
SLE動物模型可分為誘發(fā)性動物模型、自發(fā)性動物模型和基因修飾動物模型3類。
用于研究自身免疫性疾病的基因修飾小鼠模型種類很多，如轉(zhuǎn)基因小鼠模型B6.CgTg(Actb-TNFRSF6B)754Jwu/J、基因敲入小鼠模型129S6.129X1(B6)-PtprctmlWeis/J和B6.129X1PtprctmlWeis/J、基因敲除小鼠模型B6.129S6(Cg)-CdknlatmlLed/J、B6;129S-Fcgr2btmlTtK/J，條件性基因打靶小鼠模型B6.Cg－RxratmlKrc/J等20余個品系。由于SLE是多基因遺傳，而目前基因修飾技術(shù)僅是增加或敲除1個基因，其表型只是部分模擬和類似于人SLE的臨床表現(xiàn)和病理改變；另外，一個基因產(chǎn)物在體內(nèi)不同器官的表達會產(chǎn)生不同的生物學效應(yīng)，增加或敲除1個基因除了產(chǎn)生我們預期的特定疾病的表現(xiàn)外，還可能產(chǎn)生其它方面的病理改變，這從遺傳角度闡明和解釋SLE的發(fā)病機理上有一定的局限性。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模機制】：
該品系小鼠在人β肌動蛋白啟動子的控制下表達人腫瘤壞死因子受體超級家族6B (TNFRSF6B)基因。雌性小鼠出現(xiàn)明顯的狼瘡樣癥狀，其特征是淋巴結(jié)病、脾大、抗核和抗dsDNA抗體、腎小球腎炎。
【造模方法】：
外源基因構(gòu)件包括人β肌動蛋百啟動子、人TNFRSF6BcDNA和人β肌動蛋白的polyA信號。用顯微注射法將外源基因構(gòu)件注入到(C3HXC57BL/6) F1小鼠的雄性原核中。隨后將轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型C57BL/6小鼠回交，將外源基因?qū)氲紺57BL/6小鼠背景中。
【模型特點】：
該轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生與人SLE相似的自身免疫性疾病。在4~6個月發(fā)生具有異常細胞表型的淋巴腺病，脾大。該表型主要發(fā)生在雌性(64.5%），而雄性只有20%。其他癥狀包括抗核抗體和抗dsDNA抗體、腹腔B-1a亞群增加、腎小球腎炎有IgG和C3沉積、蛋白尿、血尿和白細胞尿。隨著月齡增大，出現(xiàn)皮損，肝臟淋巴細胞浸潤，貧血，白細胞和血小板減少。63％雌性和81.8％雄性存活超過14個月。
【模型的評估和應(yīng)用】：
此模型可用于SLE病因、發(fā)病機制、自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)以及治療SLE藥物的藥效學研究等。實驗時用C57BL/6作為陰性對照。
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