前言
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)又稱老年性癡呆，是最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆病例的2/3。其臨床特征為進(jìn)行性癡呆，表現(xiàn)為記憶減退、認(rèn)知障礙和人格改變等。主要病理特征為大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)出現(xiàn)老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT）和神經(jīng)炎癥。據(jù)近年的資料統(tǒng)計(jì)，全世界有3500萬(wàn)AD患者。在中國(guó)，AD患者以每年30多萬(wàn)遞增，這對(duì)已經(jīng)進(jìn)入老年化社會(huì)的中國(guó)政府和社會(huì)及個(gè)人而言都帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。截至目前，針對(duì)AD尚無(wú)有效的治愈方法，為了加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究以及臨床前藥物篩選，我們迫切需要發(fā)展和開(kāi)發(fā)相關(guān)的動(dòng)物模型。
AD動(dòng)物模型是以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模擬AD患者腦組織的病理變化及行為特征。目前AD動(dòng)物模型大多只能模擬AD某些病變或者癥狀，完全符合人類AD病變的動(dòng)物模型尚未問(wèn)世。但是，隨著分子神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，不斷有更為精細(xì)的更符合AD病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程的動(dòng)物模型研制出來(lái)，為進(jìn)一步理解AD的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要的作用。
從AD模型制作和應(yīng)用歷史來(lái)看，以基因工程技術(shù)制作的AD動(dòng)物模型得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用， 而以化學(xué)毒物或物理?yè)p傷特定部位的AD造模方式由于存在靶位不精確，誤差大，應(yīng)用越來(lái)越少。因此，在AD的動(dòng)物模型中，我們將著重介紹以基因工程技術(shù)制作的基因修飾AD動(dòng)物模型。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
神經(jīng)細(xì)胞β－淀粉樣前體蛋白(myloid beta(A4)precursor protein.APP)基因APP由于變異，被在錯(cuò)誤的位登酶切，形成淀粉樣蛋白(Aβ)沉淀，是AD特征病理變化。利用分子生物學(xué)方法將人源性APP（野生或突變）基因?qū)胄∈蟛⒃谛∈蠡蚪M整合、表達(dá)和遺傳。當(dāng)小鼠過(guò)多表達(dá)APP基因或突變基因產(chǎn)物，引起Aβ沉積異常，導(dǎo)致相關(guān)的病理?yè)p害及癥狀。表11-1是對(duì)近年來(lái)廣泛應(yīng)用的4種APP轉(zhuǎn)基因小鼠的概括。
表11-1 APP轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茨海默病模型
【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：
轉(zhuǎn)APP基因小鼠大部分有Aβ沉積和斑塊產(chǎn)生，因此可以用來(lái)檢測(cè)抑制和清除Aβ沉積藥物或疫苗篩選，還可以作為早期影像診斷和臨床檢驗(yàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。
值得注意的是，這些APP轉(zhuǎn)基因小鼠未能復(fù)制出AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛的神經(jīng)元死亡現(xiàn)象，可能的原因是：AD患者的病理改變往往經(jīng)歷數(shù)十年，而小鼠壽命只有2年左右；與轉(zhuǎn)基因小鼠品系有關(guān)，目前轉(zhuǎn)基因小鼠多是C57BL/6背景，可能對(duì)神經(jīng)毒性有較強(qiáng)抵抗力；人和小鼠腦結(jié)構(gòu)差異也可能導(dǎo)致病變不同。
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