前言
遺傳性視網(wǎng)膜疾病(hereditary retinal disease, HRD)是臨床上最常見且危害最嚴(yán)重的眼科遺傳性致盲疾病，主要包括各種類型的視網(wǎng)膜色素變性、Leber先天性黑蒙、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜劈裂、無脈絡(luò)膜癥、Stargardt病、Usher綜合征等。HRD在歐美國家患病率為1:3000，由于其致盲率較高，疾病發(fā)生與基因變異關(guān)系密切，是國內(nèi)外難治性盲的主要原因，目前成為國內(nèi)外基因治療研究的熱點(diǎn)。目前已知有250多種基因與人類遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生相關(guān)，鑒定了其中190多種相關(guān)突變基因，其中部分致病基因已經(jīng)被鑒定?，F(xiàn)今已發(fā)現(xiàn)約有50多種自發(fā)性遺傳性視網(wǎng)膜疾病動(dòng)物模型以小鼠為主。其次為犬類約10幾種，還有大鼠、雞、馬、貓、豚鼠以及果蠅均存在自發(fā)性遺傳性視網(wǎng)膜疾病的動(dòng)物模型。而我國僅有三種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的嚙齒類動(dòng)物自發(fā)性基因突變視網(wǎng)膜色素變性疾病模型。在此我們介紹幾種國際上最常用的以及我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的自發(fā)性視網(wǎng)膜遺傳疾病模式動(dòng)物。
部分造模方法
使用動(dòng)物：大鼠
【造模機(jī)制】：
皇家外科學(xué)院(Royal College Surgery,RCS)大鼠是一種常染色體隱性遺傳動(dòng)物模型。RCS大鼠視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細(xì)胞表達(dá)一種基因，不能吞噬脫落的膜盤，從而導(dǎo)致了大鼠出生后光感受器細(xì)胞丟失。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RCS大鼠的隱性基因突變存、在于受體酪氨酸酶的Mertek基因，其主要表達(dá)于視網(wǎng)膜RPE，此基因刪除突變，導(dǎo)致了框移和開放讀碼框架(ORH)開始之后的20號(hào)密碼子處信號(hào)提前終止，使RPE細(xì)胞不能吞噬脫落膜盤，其突變也存在于人類視網(wǎng)膜色素變性疾病(retinitis pigmentosa, RP)中。
【模型特點(diǎn)】：
RCS大鼠視網(wǎng)膜的組織學(xué)觀察顯示，在感光細(xì)胞外節(jié)和視網(wǎng)膜色素上皮層之間有一個(gè)不正常的外界碎片堆積層。出生后2周表現(xiàn)正常，視網(wǎng)膜外核層細(xì)胞變性開始于出生后20~30天；8周時(shí)，后極部RPE細(xì)胞開始丟失；10周時(shí)，在RPE丟失的地方，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變厚，內(nèi)皮窗消失；這種變性凋亡過程持續(xù)進(jìn)行到出生后3個(gè)月。RCS大鼠突變導(dǎo)致視桿細(xì)胞進(jìn)行性的凋亡，之后才是視錐細(xì)胞。與退行光感受器相鄰的一些視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞比同齡正常的RPE細(xì)胞要高一些，基底面的皺褶明顯增多，細(xì)胞質(zhì)中的線粒體增加。8周時(shí)，后極部RPE細(xì)胞開始丟失；10周，在RPE丟失的地方，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變厚，內(nèi)皮窗消失。這種退行性改變的多中心發(fā)生在視網(wǎng)膜的不同地方。
【模型來源】：
美國Jackson實(shí)驗(yàn)室(http://www.jax.org/index.html)、京都大學(xué)(http://www.anim.med. kyoto-u.ac.jp/nbr/strains)可提供RCS大鼠模型。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
RCS大鼠是第1個(gè)用于RP的病因及治療方法研究的動(dòng)物模型，是一種較成熟的視網(wǎng)膜退化的動(dòng)物模型，與人類RP有許多相似之處。該模型被廣泛用于研究視網(wǎng)膜退行性變和旨在減緩感光細(xì)胞丟失進(jìn)程的實(shí)驗(yàn)性治療研究中。
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