前言
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是主要累及中老年人群的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，以進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜炎癥、軟骨下骨改變和骨贅形成為特征，常引發(fā)患者關(guān)節(jié)疼痛、僵直、功能障礙。異常應(yīng)力載荷、軟骨下骨病變、關(guān)節(jié)滑膜炎癥等多因素導(dǎo)致的OA關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變是OA病理改變的中心環(huán)節(jié)。目前構(gòu)建OA動(dòng)物模型的方法通常有三種：①外科手術(shù)或創(chuàng)傷；②關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物；③誘導(dǎo)自發(fā)性OA形成。可用于模型構(gòu)建的動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、山羊、馬和小型豬等。
部分造模方法
使用動(dòng)物：大鼠、家兔、犬、山羊
【造模機(jī)制】：
關(guān)節(jié)失穩(wěn)、負(fù)重關(guān)節(jié)生物力學(xué)紊亂是引起OA發(fā)生的重要原因，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞退變，進(jìn)而胞外基質(zhì)降解，最終關(guān)節(jié)軟骨退行性變。通過(guò)外科手術(shù)或人為創(chuàng)傷引起關(guān)節(jié)失去穩(wěn)定性，關(guān)節(jié)面相互接觸面應(yīng)力改變以及關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)OA發(fā)生。該種造模方法通常表現(xiàn)的是創(chuàng)傷后OA的形成過(guò)程。
【造模方法】：
采用前交叉韌帶橫斷術(shù)、半月板切除術(shù)。暴露實(shí)驗(yàn)動(dòng)物膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔后保持屈曲，單純橫斷前交叉韌帶或切除半月板。若需要嚴(yán)重OA動(dòng)物模型，可選擇同時(shí)將內(nèi)側(cè)半月板部分切除，或?qū)?nèi)側(cè)半月板連同內(nèi)側(cè)副韌帶全部切除。較為經(jīng)典的手術(shù)方法為Hulth法：沿實(shí)驗(yàn)動(dòng)物膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)做縱行切口，將前后交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶橫斷，并切除內(nèi)側(cè)半月板，應(yīng)盡量避免損傷關(guān)節(jié)軟骨面。術(shù)后動(dòng)物自由活動(dòng)。大鼠、家兔、犬、山羊等動(dòng)物均可采用此類(lèi)手術(shù)方法誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物OA發(fā)生。
【模型特點(diǎn)】：
1.大鼠OA模型 能表現(xiàn)出早期的軟骨退化、軟骨下骨減少和晚期骨贅形成。軟骨胞外基質(zhì)分解蛋白酶聚蛋白多糖酶(aggrecanase)1和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase, MMP) 13表達(dá)顯著升高，導(dǎo)致軟骨胞外基質(zhì)降解增強(qiáng)。但由于大鼠軟骨層較海，且生長(zhǎng)板特殊，軟骨細(xì)胞修復(fù)能力較強(qiáng)，因此用于OA的研究尚具有局限性。
2.犬OA模型 術(shù)后8周能觀察到骨贅形成，軟骨破壞?；虮磉_(dá)水平主要表現(xiàn)為兩種骨吸收相關(guān)蛋白酶組織蛋白酶(cathepsin)K和MMP-13的高表達(dá)。犬的生長(zhǎng)板較為成熟，其胞外基質(zhì)分解蛋白酶MMPs的補(bǔ)體和分解產(chǎn)物更類(lèi)似于人類(lèi)OA。
3.家兔OA模型 大約術(shù)后4周能發(fā)現(xiàn)軟骨出現(xiàn)裂痕和侵蝕，軟骨缺損和骨贅形成通常發(fā)生在股骨髁和脛骨平臺(tái)關(guān)節(jié)面?；虮磉_(dá)變化上，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)持續(xù)升高，可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞合成更多的MMP-1和MMP-3，導(dǎo)致軟骨胞外基質(zhì)降解。IL-1和IL-1受體表達(dá)也顯著上調(diào)，可引起軟骨基質(zhì)中蛋白多糖的明顯減少。家兔的關(guān)節(jié)軟骨大約在3月齡時(shí)就發(fā)育成熟，因此較為適合作為OA模型。
4.山羊OA模型 在山羊半月板切除OA模型中，術(shù)后3個(gè)月能觀察到典型軟骨退行性變。山羊的半月板較大，且OA中半月板損傷病程與人類(lèi)接近，較適合進(jìn)行OA半月板退變的研究。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
外科手術(shù)誘導(dǎo)的OA動(dòng)物模型具有誘導(dǎo)時(shí)間短、病程發(fā)展較快、關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)改變非常明顯的特點(diǎn)，術(shù)后關(guān)節(jié)較快的表現(xiàn)出關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)和炎癥引發(fā)的結(jié)構(gòu)破壞。因而比較適合研究抑制軟骨退行性變的藥物效應(yīng)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，由于外科手術(shù)通過(guò)造成關(guān)節(jié)失穩(wěn)引發(fā)OA發(fā)生，關(guān)節(jié)面不同承重部位往往表現(xiàn)出受損的差異性，因此，對(duì)于關(guān)注此類(lèi)問(wèn)題的研究者具有更好的應(yīng)用價(jià)值。
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