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誘導(dǎo)自發(fā)性O(shè)A形成
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前言

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是主要累及中老年人群的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，以進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜炎癥、軟骨下骨改變和骨贅形成為特征，常引發(fā)患者關(guān)節(jié)疼痛、僵直、功能障礙。異常應(yīng)力載荷、軟骨下骨病變、關(guān)節(jié)滑膜炎癥等多因素導(dǎo)致的OA關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變是OA病理改變的中心環(huán)節(jié)。目前構(gòu)建OA動(dòng)物模型的方法通常有三種：①外科手術(shù)或創(chuàng)傷；②關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物；③誘導(dǎo)自發(fā)性OA形成?？捎?/span>于模型構(gòu)建的動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、山羊、馬和小型豬等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠、家兔、犬、山羊

【造模機(jī)制】：

大約38％~65％的OA患者的病因?qū)W具有遺傳背景，提示這類(lèi)患者發(fā)生OA的原因可能與自身某些基因突變相關(guān)。與人類(lèi)相似，某些動(dòng)物隨年齡增長(zhǎng)也會(huì)自發(fā)性地產(chǎn)生OA。另外，利用轉(zhuǎn)基因或基因敲除等技術(shù)構(gòu)建的基因修飾動(dòng)物同樣可以自發(fā)形成OA。

【造模方法】：

1.雄性Hartly豚鼠 約3個(gè)月大的Hartly豚鼠體重達(dá)到700g時(shí)，其膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)可出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。而到18個(gè)月大時(shí)，豚鼠內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)產(chǎn)生嚴(yán)重的OA病理改變且表面無(wú)半月板覆蓋。

2.STR/ort小鼠 大約12~20周小鼠能觀察到膝關(guān)節(jié)OA病變。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠 二聚糖(biglycan)和纖調(diào)蛋白(fibromodulin)是在肌腱、軟骨和骨等組織共表達(dá)的兩個(gè)小分子蛋白聚糖。雙基因敲除的小鼠能產(chǎn)生與STR/ort小鼠類(lèi)似的異位骨化和OA 病變。

4.Cre-Gdf5/Bmpr1afloxP小鼠 該基因修飾小鼠的關(guān)節(jié)特異性的缺乏骨形成蛋白(BMP)受體蛋白的表達(dá)，早期即可發(fā)生多關(guān)節(jié)的OA病變。

其他一些常見(jiàn)的基因修飾小鼠OA模型通常是針對(duì)編碼軟骨細(xì)胞胞外基質(zhì)蛋白基因或相關(guān)酶類(lèi)蛋白基因進(jìn)行轉(zhuǎn)基因或基因敲除操作，從而構(gòu)建OA動(dòng)物模型。它們包括：Ⅱ型膠原表達(dá)缺失小鼠，Ⅸ型膠原表達(dá)缺失小鼠，MMP-13轉(zhuǎn)基因小鼠，Aggrencan基因敲除小鼠等。

【模型特點(diǎn)】：

1.豚鼠自發(fā)性OA模型 在膝關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)均可觀察到OA改變。OA表現(xiàn)為軟骨降解以負(fù)重區(qū)軟骨組織學(xué)改變?yōu)橹鳎@與人類(lèi)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展相似。軟骨中糖胺聚糖分布異常。研究發(fā)現(xiàn)豚鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)NO的產(chǎn)生隨年齡和OA病程進(jìn)展成正相關(guān)，提示其可能是導(dǎo)致OA軟骨細(xì)胞的線粒體功能障礙和鈣化的重要因素。

2.STR/ort小鼠 組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為類(lèi)似于人類(lèi)OA的內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重退行性變，軟骨下層鈣化。這種小鼠還表現(xiàn)出局部和系統(tǒng)性炎癥因子釋放顯著增高的特點(diǎn)，例如RAGE、AGE、IL-1和IL-6等。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠和Cre-Gdf5/Bmpr1afloxP小鼠 這兩種基因修飾動(dòng)物的特點(diǎn)表現(xiàn)為，在OA發(fā)生初期均表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨表面非炎癥性的纖維化和逐漸關(guān)節(jié)軟骨厚度變薄。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

自發(fā)性OA形成動(dòng)物模型均有類(lèi)似人類(lèi)OA的發(fā)病特點(diǎn)：起始階段和病程進(jìn)展都較為緩和，這點(diǎn)優(yōu)于其他動(dòng)物模型。值得注意的是，由于病程發(fā)展緩慢，OA發(fā)病早期診斷顯得較為困難，需要研究者注意觀察其病理變化。另外，研究還發(fā)現(xiàn)不同的治療策略也許在自發(fā)性O(shè)A模型和手術(shù)誘導(dǎo)的模型中會(huì)產(chǎn)生不同的效果。如促合成代謝的試劑能有效抑制豚鼠的自發(fā)性O(shè)A病程進(jìn)展，然而對(duì)于緩解手術(shù)誘導(dǎo)的家兔OA模型的病變卻無(wú)明顯效果。

 

參考文獻(xiàn)：

1.胡波，胡志俊，張有為，等．骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型：人工誘導(dǎo)與動(dòng)物自發(fā)．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010 14 (33):6202-6205

2.Chang DG,Iverson EP,Schinagl RM,et al. Quantitation and localization of cartiiage degeneration following the induction of osteoaritis in the rabbit knee. Osteoaritis Cartilage, 1997,5 (5):357-372

3.Jimenez PA,Glasson SS,Trubetskoy OV,et al. pontaneous osteoarthritis in Dunkin Hartley guinea pigs: histologic, radiologic, and biochemical changes. Lab Anim Sci, 1997,47 (6):598-601

4.Kyostio-Moore S, Nambiar B, Hutto E, et al. STR/orl mice, a model for spontaneous osteoarthritis, exhibit elevated levels of both local and systemic inflammatory markers. Comp Med,2011,61 (4):346-355

5.Little CB, Zaki S. What constitutes an "animal model of osteoaritis"-the need for consensus? Osteoarthritis Cartilage, 2012,20 (4):261-267

6.Longo UG, Loppini M, Furno C, el al. Osteoa.rthritis: new insights in animal models. Open Orthop J, 2012, 6: 558-563

7.Muraoka T, Hagino H,Okano T,el al. Role of subchondral bone in osteoaritis development: a comparative study of two strains of guinea pigs with and without spontaneously occurring osteoaritis. Arthritis Rheum,2007,56(10): 3366-3374

8.Pelletier JP, Boileau C, Brunet J, et al. The inhibition of subchondral bone resorption in lhe early phase of experimental dog osteoarthritis by licofelone is a55ociated with a reduction in the synthesis of MMP-13 and cathepsinK. Bone,2004,34(3):527-538

9.Piekarski M,Hayami T, Zhuo Y, el al. Molecular changes in articular cartilage and subchondral bone in Lhe rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomizecl models of osteoarthritis. BMC MuscuJoskelet Disord,2011, 12: 197-200

10.Pomonis JD, Bowel JM, Goushall SL,et al. Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain. Pain, 2005, 114 (3):339-346

11.Rogart JN. Barrach HJ Chichester CO. ArticuJar collagen degradalioa in the Hulth-Telhag model of osteoaritis. Osteoarthritis Cartilage, 1999,7 (6):539-547

12.Teeple E,Jay GD,Elsaid KA,et al. Animal morlels of osteoarthritis:challenges of model selection and analysis.AAPS J,2013, 15 (2):438-446

模型目錄
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誘導(dǎo)自發(fā)性O(shè)A形成

前言

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是主要累及中老年人群的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，以進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜炎癥、軟骨下骨改變和骨贅形成為特征，常引發(fā)患者關(guān)節(jié)疼痛、僵直、功能障礙。異常應(yīng)力載荷、軟骨下骨病變、關(guān)節(jié)滑膜炎癥等多因素導(dǎo)致的OA關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變是OA病理改變的中心環(huán)節(jié)。目前構(gòu)建OA動(dòng)物模型的方法通常有三種：①外科手術(shù)或創(chuàng)傷；②關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物；③誘導(dǎo)自發(fā)性OA形成?？捎?/span>于模型構(gòu)建的動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、山羊、馬和小型豬等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠、家兔、犬、山羊

【造模機(jī)制】：

大約38％~65％的OA患者的病因?qū)W具有遺傳背景，提示這類(lèi)患者發(fā)生OA的原因可能與自身某些基因突變相關(guān)。與人類(lèi)相似，某些動(dòng)物隨年齡增長(zhǎng)也會(huì)自發(fā)性地產(chǎn)生OA。另外，利用轉(zhuǎn)基因或基因敲除等技術(shù)構(gòu)建的基因修飾動(dòng)物同樣可以自發(fā)形成OA。

【造模方法】：

1.雄性Hartly豚鼠 約3個(gè)月大的Hartly豚鼠體重達(dá)到700g時(shí)，其膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)可出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。而到18個(gè)月大時(shí)，豚鼠內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)產(chǎn)生嚴(yán)重的OA病理改變且表面無(wú)半月板覆蓋。

2.STR/ort小鼠 大約12~20周小鼠能觀察到膝關(guān)節(jié)OA病變。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠 二聚糖(biglycan)和纖調(diào)蛋白(fibromodulin)是在肌腱、軟骨和骨等組織共表達(dá)的兩個(gè)小分子蛋白聚糖。雙基因敲除的小鼠能產(chǎn)生與STR/ort小鼠類(lèi)似的異位骨化和OA 病變。

4.Cre-Gdf5/Bmpr1afloxP小鼠 該基因修飾小鼠的關(guān)節(jié)特異性的缺乏骨形成蛋白(BMP)受體蛋白的表達(dá)，早期即可發(fā)生多關(guān)節(jié)的OA病變。

其他一些常見(jiàn)的基因修飾小鼠OA模型通常是針對(duì)編碼軟骨細(xì)胞胞外基質(zhì)蛋白基因或相關(guān)酶類(lèi)蛋白基因進(jìn)行轉(zhuǎn)基因或基因敲除操作，從而構(gòu)建OA動(dòng)物模型。它們包括：Ⅱ型膠原表達(dá)缺失小鼠，Ⅸ型膠原表達(dá)缺失小鼠，MMP-13轉(zhuǎn)基因小鼠，Aggrencan基因敲除小鼠等。

【模型特點(diǎn)】：

1.豚鼠自發(fā)性OA模型 在膝關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)均可觀察到OA改變。OA表現(xiàn)為軟骨降解以負(fù)重區(qū)軟骨組織學(xué)改變?yōu)橹?，這與人類(lèi)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展相似。軟骨中糖胺聚糖分布異常。研究發(fā)現(xiàn)豚鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)NO的產(chǎn)生隨年齡和OA病程進(jìn)展成正相關(guān)，提示其可能是導(dǎo)致OA軟骨細(xì)胞的線粒體功能障礙和鈣化的重要因素。

2.STR/ort小鼠 組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為類(lèi)似于人類(lèi)OA的內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重退行性變，軟骨下層鈣化。這種小鼠還表現(xiàn)出局部和系統(tǒng)性炎癥因子釋放顯著增高的特點(diǎn)，例如RAGE、AGE、IL-1和IL-6等。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠和Cre-Gdf5/Bmpr1afloxP小鼠 這兩種基因修飾動(dòng)物的特點(diǎn)表現(xiàn)為，在OA發(fā)生初期均表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨表面非炎癥性的纖維化和逐漸關(guān)節(jié)軟骨厚度變薄。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

自發(fā)性OA形成動(dòng)物模型均有類(lèi)似人類(lèi)OA的發(fā)病特點(diǎn)：起始階段和病程進(jìn)展都較為緩和，這點(diǎn)優(yōu)于其他動(dòng)物模型。值得注意的是，由于病程發(fā)展緩慢，OA發(fā)病早期診斷顯得較為困難，需要研究者注意觀察其病理變化。另外，研究還發(fā)現(xiàn)不同的治療策略也許在自發(fā)性O(shè)A模型和手術(shù)誘導(dǎo)的模型中會(huì)產(chǎn)生不同的效果。如促合成代謝的試劑能有效抑制豚鼠的自發(fā)性O(shè)A病程進(jìn)展，然而對(duì)于緩解手術(shù)誘導(dǎo)的家兔OA模型的病變卻無(wú)明顯效果。

 

參考文獻(xiàn)：

1.胡波，胡志俊，張有為，等．骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型：人工誘導(dǎo)與動(dòng)物自發(fā)．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010 14 (33):6202-6205

2.Chang DG,Iverson EP,Schinagl RM,et al. Quantitation and localization of cartiiage degeneration following the induction of osteoaritis in the rabbit knee. Osteoaritis Cartilage, 1997,5 (5):357-372

3.Jimenez PA,Glasson SS,Trubetskoy OV,et al. pontaneous osteoarthritis in Dunkin Hartley guinea pigs: histologic, radiologic, and biochemical changes. Lab Anim Sci, 1997,47 (6):598-601

4.Kyostio-Moore S, Nambiar B, Hutto E, et al. STR/orl mice, a model for spontaneous osteoarthritis, exhibit elevated levels of both local and systemic inflammatory markers. Comp Med,2011,61 (4):346-355

5.Little CB, Zaki S. What constitutes an "animal model of osteoaritis"-the need for consensus? Osteoarthritis Cartilage, 2012,20 (4):261-267

6.Longo UG, Loppini M, Furno C, el al. Osteoa.rthritis: new insights in animal models. Open Orthop J, 2012, 6: 558-563

7.Muraoka T, Hagino H,Okano T,el al. Role of subchondral bone in osteoaritis development: a comparative study of two strains of guinea pigs with and without spontaneously occurring osteoaritis. Arthritis Rheum,2007,56(10): 3366-3374

8.Pelletier JP, Boileau C, Brunet J, et al. The inhibition of subchondral bone resorption in lhe early phase of experimental dog osteoarthritis by licofelone is a55ociated with a reduction in the synthesis of MMP-13 and cathepsinK. Bone,2004,34(3):527-538

9.Piekarski M,Hayami T, Zhuo Y, el al. Molecular changes in articular cartilage and subchondral bone in Lhe rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomizecl models of osteoarthritis. BMC MuscuJoskelet Disord,2011, 12: 197-200

10.Pomonis JD, Bowel JM, Goushall SL,et al. Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain. Pain, 2005, 114 (3):339-346

11.Rogart JN. Barrach HJ Chichester CO. ArticuJar collagen degradalioa in the Hulth-Telhag model of osteoaritis. Osteoarthritis Cartilage, 1999,7 (6):539-547

12.Teeple E,Jay GD,Elsaid KA,et al. Animal morlels of osteoarthritis:challenges of model selection and analysis.AAPS J,2013, 15 (2):438-446