前言
所有的腫瘤疾病中，腦腫瘤(brain tumor)可能是危害最大并且難以治療的腫瘤性疾病，腦腫瘤有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性腦瘤(primary brain tumor)包括膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioma)和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(medulloblastoma)，分別起源于膠質(zhì)細(xì)胞和它的前體細(xì)胞或者是外層的顆粒細(xì)胞層。膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的成年腦腫瘤，腫瘤發(fā)生在小腦幕上的腦實(shí)質(zhì)，而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童或者青少年發(fā)生在小腦幕下的小腦腫瘤。大部分腦腫瘤遺傳學(xué)的改變被認(rèn)為是發(fā)生在那些參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的蛋白的編碼基因上。動物模型是研究腦腫瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性及檢驗(yàn)各種治療方法的高模擬性工具，由于原發(fā)性腦腫瘤的發(fā)生率非常低，因此研究人員使用了各種方法誘使動物腦腫瘤的發(fā)生，為腦腫瘤的有效防治提供依據(jù)，目前已建立多種腦腫瘤動物模型，包括化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)模型、病毒誘導(dǎo)模型、移植模型以及基因修飾動物模型。
部分造模方法
使用動物：大鼠、地鼠、犬、猴
【造模機(jī)制】：
轉(zhuǎn)基因腦腫瘤模型是借助基因工程技術(shù)將確定的腦腫瘤外源基因通過生殖細(xì)胞或早期胚胎干細(xì)胞導(dǎo)入宿主的染色體上，在其基因內(nèi)穩(wěn)定地整合進(jìn)導(dǎo)入的外源腦腫瘤基因，并能遺傳給后代的一類腦腫瘤動物模型。目前，轉(zhuǎn)基因動物已成為研究腫瘤分子生物學(xué)發(fā)生機(jī)制的有力武器。腦腫瘤轉(zhuǎn)基因動物模型的基本思路有兩個：
①導(dǎo)入一段致癌基因，使其在能利用該基因啟動子的特定細(xì)胞中得以表達(dá)，雖然該基因可能不足以使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞，但對其他的基因改變會產(chǎn)生協(xié)同作用，使其更易誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生；②基因敲除，使特定的基因（抑癌基因）表達(dá)缺失，而這些基因所編碼的蛋白質(zhì)可能恰好具有抑制腫瘤發(fā)生的作用?；蛐揎梽游锼a(chǎn)生腦腫瘤的類型受多種因素的影響，腫瘤類型由特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常及其發(fā)生的細(xì)胞所決定。激活能控制膠質(zhì)細(xì)胞分化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的某些生長因子可誘發(fā)膠質(zhì)瘤；相反，如激活小腦顆粒細(xì)胞前體分化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生的則是髓母細(xì)胞瘤。即便所產(chǎn)生的是同一種腫瘤，由于所控制基因的不同，其惡性程度也有差別。
【造模方法】：
小鼠：小鼠是最常用的基因小鼠動物模型。1974年，Jaenisch和Mini首先將SV40病毒的DNA注入到小鼠胚胎的囊胚腔得到第一個帶有外源基因的小鼠腦腫瘤。目前，有關(guān)膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)基因動物模型的研究較多，如，由膠質(zhì)醋酸纖維蛋白(GFAP)啟動子所啟動的V-src基因可導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因鼠星形細(xì)胞瘤的發(fā)生；而將多性瘤病毒中間T抗原基因?qū)隚FAP陽性表達(dá)的動物體細(xì)胞中，可誘導(dǎo)產(chǎn)生混合型膠質(zhì)瘤；通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的PDGF基因(V-sis)整合到體內(nèi)混合的多種細(xì)胞后，能發(fā)生多種類型的膠質(zhì)瘤。另外，將多形腺病毒SV40上游啟動子所產(chǎn)生的SV40大T抗原基因表達(dá)于脈絡(luò)叢細(xì)胞后，可發(fā)生脈絡(luò)叢乳頭狀瘤；通過反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)SV40的大抗原神經(jīng)移植到小鼠腦內(nèi)，觀察到原發(fā)性神經(jīng)外胚葉瘤(primitive neuroectodermal tumor,PNET)，在經(jīng)過176-311天潛伏期后，腫瘤發(fā)生率為57%。病理組織學(xué)觀察，腫瘤呈現(xiàn)出與人類PNET相同的特征，所有的腫瘤都有轉(zhuǎn)移的趨勢。另外，通過Cre-loxp技術(shù)敲除小鼠的NF-1和p53基因，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glia fibrillary acidic protein,GFAP)啟動子控制其只能在特異性膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，導(dǎo)致該小鼠模型(GFAP-cre/NF-1f/+/P53-/+)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。
【模型特點(diǎn)】：
轉(zhuǎn)基因動物模型具有分子機(jī)制明確、建立系統(tǒng)穩(wěn)定、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是制作難度比較大，而靶向轉(zhuǎn)基因小鼠因具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，因此，需結(jié)合兩種方法使用。
【模型評估和應(yīng)用】：
轉(zhuǎn)基因腦腫瘤模型和基因敲除腦腫瘤模型建立在離體和在體相結(jié)合的基礎(chǔ)之上，在分子和細(xì)胞水平進(jìn)行操作，由動物整體水平產(chǎn)生效應(yīng)，因此能使人們更加完整地去探討腦腫瘤的遺傳發(fā)病機(jī)制、腦腫瘤細(xì)胞與機(jī)體之間的免疫學(xué)關(guān)系以及腦腫瘤的發(fā)展、演變和凋亡。
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