前言
精神分裂癥被證實(shí)為一種高度遺傳性疾病，基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)為精神分裂癥新一代動(dòng)物模型的建立奠定了基礎(chǔ)。目前研究比較成熟的是MDA受體和NMDA受體亞基NR1模型。
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部分造模方法
使用動(dòng)物：大鼠
【造模機(jī)制】：
基因修飾動(dòng)物模型主要針對(duì)在神經(jīng)發(fā)育中起作用的基因，如維系細(xì)胞間連接和營(yíng)養(yǎng)因子等。神經(jīng)細(xì)胞黏附分子180(neural cell adhesion molecule,NCAM-180)基因敲除小鼠則是改變了神經(jīng)元遷移過程中發(fā)揮作用的基因表達(dá)。此外，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同，NMDA受體由NR1、NR2A-D兩個(gè)亞基組成，通過遺傳工程得到NR1基因敲除Nr1 neo-/-小鼠模型。
【模型特點(diǎn)】：
NCAM-180敲除鼠小的唾液酸－CAM (PSA-NCAM)水平明顯降低。而精神分裂癥海馬中也有PSA-NCAM水平明顯降低。同時(shí)，該小鼠還表現(xiàn)為嗅球、海馬和小腦等幾個(gè)腦區(qū)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、腦室擴(kuò)大和行為異常等。NR1基因敲除小鼠表現(xiàn)出類精神分裂癥的陽性癥狀（自發(fā)性運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)）與陰性癥狀（社會(huì)性行為退縮），前者在單次哌氟啶醇和氯氮平給藥后得到緩解，后者在氮平急性給藥后癥狀得以逆轉(zhuǎn)。值得注意，此基因變異小鼠紋狀體處的DA受體及細(xì)胞外DA水平?jīng)]有表現(xiàn)出異常，因此過去認(rèn)為NMDA受體拮抗劑是通過增加DA釋放表現(xiàn)出其行為效果的觀點(diǎn)有待進(jìn)一步確證。但也說明了DA與NMDA神經(jīng)傳導(dǎo)的相互作用不是在突觸前DA受體水平，而是在突出后DA受體水平上的。另外，在瞬目實(shí)驗(yàn)中也有異常。哌氟啶醇和利培酮能夠減輕該小鼠的運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)行為。這些小鼠的前額葉和紋狀體可見中等程度的DA和5-HT代謝改變。而紋狀體切片上NMDA刺激的DA釋放增加，GABA釋放則明顯減少。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
對(duì)谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)基因模型的研究，為進(jìn)一步闡明精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供了廣闊的前景。
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