前言
動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是CVD最常見和最基本的病理基礎。動脈粥樣硬化的主要病理過程包括血管內(nèi)皮細胞的活化、單核細胞黏附并遷移到內(nèi)膜下、巨噬細胞吞噬氧化修飾的脂蛋白轉(zhuǎn)化為泡沫細胞、內(nèi)膜中膜增生，最終形成粥樣斑塊或引起血栓堵塞血管，引起缺血性疾病。長期以來， 一系列的實驗動物，如小鼠、大鼠、家兔、地鼠、鶴鶉、豬和猴子等，被應用于動脈粥樣硬化的研究。
部分造模方法
使用動物：家兔、小型豬、大鼠、小鼠、其他動物
【造模機制】：
動物機體脂質(zhì)代謝紊亂，血脂升高，容易引起血管內(nèi)皮損傷，導致血管內(nèi)皮功能紊亂、通透性增高，最終導致血管壁的脂質(zhì)浸潤、形成動脈粥樣硬化。因此，通過給實驗動物飼喂高脂、高膽固醇飲食，出現(xiàn)高脂血癥，進而誘導其主動脈及冠狀動脈逐漸形成粥樣硬化斑塊。在高脂、高膽固醇飲食中加入少量膽酸鹽，可以增加膽固醇的吸收；加入甲狀腺抑制藥物如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶，可進一步加速動脈病變的形成。
【模型方法】：
家兔：選用4月齡左右雄性日本大耳白家兔或新西蘭家兔，給予含0.3％膽固醇飲食（建議飲食中膽固醇水平小于0.6％），可使家兔血漿膽固醇迅速升高，6周后家兔主動脈弓可出現(xiàn)明顯動脈粥樣硬化斑塊。隨著飼喂時間延長，可誘導家兔胸主動脈、腹主動脈、冠狀動脈出現(xiàn)粥樣硬化斑塊。
小型豬：選用3～6月齡小型豬。致動脈粥樣硬化飲食配方：膽固醇1.5％～2％，牛油10％，花生油6％，膽鹽0.5％～1％基礎料82％～83％。通常按體重3％飼喂小型豬。
大鼠：含膽酸和硫脲嘧啶的高脂、高膽固醇飲食誘導大鼠產(chǎn)生高脂血癥及動脈粥樣硬化。此外，給大鼠飼喂高膽固醇飲食，同時給予大量維生素D2能使血漿膽固醇水平升高，主動脈和冠狀動脈出現(xiàn)粥樣斑塊。
小鼠：選用6~8周C57BL/6小鼠，用含膽固醇1.25％、膽酸0.5％和脂肪15％的飲食飼喂10周，能誘導出動脈粥樣硬化早期病變。
其他動物：選用4~8周家雞，給予高膽固醇(1％～2％入高脂肪(5％～10％豬油）飲食，經(jīng)過6~10周，胸主動脈粥樣斑塊發(fā)生率達100％。鴿子每天飼喂膽固醇3g/kg，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以產(chǎn)生比較明顯的粥樣斑塊。
【模型特點】：
家兔：高脂飲食中膽固醇含量達0.2％～2.0％，就可使家兔血漿中膽固醇濃度迅速升高，出現(xiàn)高膽固醇血癥，啟動動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。隨著飲食中膽固醇含戳增加及喂養(yǎng)時間延長，家兔動脈壁的斑塊逐漸增大。但是，飲食中膽固醇含量越高毒性也越大。一般而言，用0.3％膽固醇飲食飼喂家兔，2周后家兔血漿膽固醇水平可以達到400~500mg/dl，血管內(nèi)皮下細胞外脂質(zhì)開始沉積，單核細胞和巨噬細胞浸潤并出現(xiàn)脂滴；4～8周時，家兔血漿膽固醇水平上升到800~l200mg/dl，主動脈出現(xiàn)脂肪條紋，內(nèi)含由巨噬細胞轉(zhuǎn)化的泡沫細胞；12～16周時，脂肪條斑變成由細胞內(nèi)外脂質(zhì)沉積形成的復雜纖維斑塊，平滑肌細胞也轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，膠原纖維合成增加，膽固醇結(jié)晶體析出。28 周以后，家兔主動脈可逐漸形成粥樣斑塊并呈現(xiàn)復合性病變；冠狀動脈出現(xiàn)明顯病變。圖5-1/文末彩圖5-1示0.3％膽固醇飲食誘導家兔16周后動脈粥樣硬化病變情況。
豬：生理和解剖與人類有一定相似性。隨著年 齡的增長，可自發(fā)輕度動脈粥樣硬化，通常以高膽固醇飲食來加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。高脂、高膽固醇飲食誘發(fā)動脈粥樣硬化病變主要發(fā)生于腹主動脈，這點與小鼠和家兔不同。高脂、高膽固醇飲食飼喂4~12個月，主動脈脂肪條紋病變進展主要表現(xiàn)為內(nèi)膜隆起高度、病變范圍、血管壁厚度逐漸增加。主動脈纖維斑塊病變進展表現(xiàn)為斑塊范圍的擴大、隆起高度增加。豬動脈粥樣硬化脂紋期短暫，很快發(fā)展為較厚的纖維斑塊。8個月左右出現(xiàn)脂質(zhì)核，12個月左右出現(xiàn)鈣化灶和膽固醇結(jié)晶，伴有中膜平滑肌變性、壞死和增生等病變。
大鼠：血漿中不含膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)，血漿膽固醇水平較低。大鼠對飲食中的膽固醇不敏感。單純高膽固醇飲食不易升高大鼠血漿膽固醇，很難誘導動脈粥樣硬化。即使長期給予高膽固醇飲食，大鼠也只能形成中度動脈粥樣硬化病變，這就限制了大鼠在動脈粥樣硬化疾病研究中的應用。
小鼠：小鼠也缺乏CETP，由于高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平和低膽固醇吸收率，大多數(shù)小鼠品系對飲食中膽固醇不反應，血漿膽固醇不升高，故很難誘導出動脈粥樣硬化斑塊。但是，近交系小鼠對飲食誘導的動脈粥樣硬化則表現(xiàn)出一定程度的敏感性。用含膽固醇1.2％、膽酸0.5％和脂肪15％的飲食飼喂10種近交系小鼠，發(fā) 現(xiàn)它們對動脈粥樣硬化敏感程度從低到高排序如下：BALB/cJ<C3H/J<A/J<SWR/J<NZB/J<129/J<AKR/J<DBA/2J<C57L/J<C57BL/6。單一膽固醇（含量0.5％～1％）飲食不能誘導小鼠產(chǎn)生有統(tǒng)計學意義的血脂變化及主動脈損傷，且單一膽酸(0.1％～0.5％) 飲食也不能誘導小鼠血脂升高及主動脈損傷?？墒?，含1.25％膽固醇、0.5％膽酸的飲食能誘導C57BL/6小鼠出現(xiàn)動脈粥樣硬化病變，其早期斑塊（脂肪條紋）在形態(tài)學上與人類斑塊相似，但病情進一步發(fā)展之后，其病變部位仍然局限于主動脈弓 部，且斑塊不連續(xù)、特點不典型。
【模型評估和應用】：
家兔體型適中，脂蛋白組成和脂蛋白代謝特點與人相似，如血漿低密度脂蛋白(low density lipoprolein,LDL)含量高，肝臟能合成ApoBlOO，不能編碼ApoB48 mRNA，血漿中富含CETP，高膽固醇飲食容易誘發(fā)動脈粥樣硬化病變。所以，家兔是飲食誘導動脈粥樣硬化最常見的動物模型。然而，家兔動脈粥樣硬化的特征與人類還是有些差別，如發(fā)病部位與人類不一樣，家兔易發(fā)于主動脈弓和胸主動脈，而人類易發(fā)于腹主動脈；家兔不易發(fā)生并發(fā)癥，而且病理損傷更接近于黃瘤病，這與人類不一樣；另外，家兔屬于草食性動物，對食物的利用和代謝也與人類存在差異。
對于嚙齒類動物而言，大多數(shù)小鼠品系抵抗高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化，大鼠的致動脈粥樣硬化飲食則需添加特殊成分。其他動物雖然具有一定的優(yōu)點，但由于飼養(yǎng)管理及費用方面的原因，應用范圍較窄。雖然飲食誘導法由于其誘因的單一性不能真實模擬人類動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，但與人類發(fā)病過程有一定相似性，對于特定研究目的來說還是有很大利用價值。
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