前言
人類缺血性心臟病包括心絞痛和心肌梗死，并且會(huì)發(fā)生心肌纖維化和心衰。導(dǎo)致心肌缺血的最常見原因是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死，即冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)，簡稱冠心病。它不僅在發(fā)達(dá)國家常見，在我國也呈逐年增長趨勢(shì)，近年來成為我國死亡率前兩位的疾病之一。針對(duì)冠心病的藥物評(píng)價(jià)，一直沒有很方便適用的動(dòng)物模型，主要因?yàn)榇嬖谝恍┎缓媒鉀Q的困難。首先，手術(shù)誘發(fā)類的模型，技術(shù)難度大，特別在小動(dòng)物上操作的一致性不好控制，而大動(dòng)物對(duì)于藥物評(píng)價(jià)不是很便利，小動(dòng)物同時(shí)還存在心電監(jiān)控等專業(yè)儀器的限制。另外，人類心血管系統(tǒng)特點(diǎn)以及在某些環(huán)境因素（如應(yīng)激）下發(fā)病的特點(diǎn)，在常用的小動(dòng)物模型上都很難模仿，現(xiàn)有模型和人類疾病的實(shí)際情況差距很大。盡可能模擬人類疾病的病因和病理機(jī)制，為探求缺血性心臟病的防治措施提供很好的研究平臺(tái)，是這類模型研究的發(fā)展方向。
冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病動(dòng)物模型通常用兩類方法進(jìn)行制作。第一，通過阻塞或狹窄冠狀動(dòng)脈血管來實(shí)現(xiàn)心肌缺血，目前大多數(shù)心梗動(dòng)物模型都是采用這一類方法。第二，誘導(dǎo)模型動(dòng)物產(chǎn)生嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而形成冠狀動(dòng)脈狹窄。但是，單純誘發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型很難進(jìn)展出嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，這是由于動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化病變主要產(chǎn)生在主動(dòng)脈和近心端的大血管，冠狀動(dòng)脈很難出現(xiàn)病變（通常需要很長的誘發(fā)時(shí)間）；即便模型動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變，也很少出現(xiàn)血管狹窄、阻塞等引起的心肌缺血缺氧或壞死的癥狀產(chǎn)生。然而，隨著新技術(shù)和新動(dòng)物模型的開發(fā)，一些基因修飾或缺陷動(dòng)物模型則能夠產(chǎn)生足以引起心梗發(fā)生的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變，如WHHL家兔心梗模型、Srbl/ApoE雙基因敲除小鼠等。
部分造模方法
使用動(dòng)物：WHHL家兔
【造模機(jī)制】：
心肌梗死型渡邊兔(myocardial infarction-prone WHHL rabbits, WHHLMI)是在有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化傾向WHHL家兔的基礎(chǔ)上通過不斷人工挑選血漿膽固醇水平較高、冠脈粥樣硬化病變嚴(yán)重、病變組成主要有巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的后代中挑選并繁育而成。因此，WHHLMI家兔比WHHL家兔的冠脈在相對(duì)較短的時(shí)期更容易進(jìn)展出嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變，最終導(dǎo)致冠脈狹窄和心肌梗死的發(fā)生。WHHLMI品系家兔在2月齡開始有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生，在30月齡心肌梗死出現(xiàn)率可達(dá)97%。而WHHLMI家兔的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變組成也與WHHL家兔不同， WHHLMI家兔冠狀動(dòng)脈病變主要由泡沫細(xì)胞和炎細(xì)胞組成，比WRHLMI家兔主要由纖維成分組成的病變更加不穩(wěn)定，從而更易造成心肌梗死的發(fā)生。
【造模方法】：
普通飼料飼喂就可出現(xiàn)高膽固醇血癥，2月齡即可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，10月齡和20月齡冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率分別為70％和90%（圖5-5)。
【造模特點(diǎn)】：
通過在心梗傾向WHHL家兔上多年篩選和培育，與WHHL家兔的冠狀動(dòng)脈纖維病變有所不同。WHHLMI家兔的冠狀動(dòng)脈斑塊與人類易損斑塊(vulnerable plaque)非常相似，典型的病變是由薄纖維帽覆蓋一個(gè)大的脂核構(gòu)成，其中包含鈣化點(diǎn)和大量巨噬細(xì)胞。此外，其斑塊病理結(jié)構(gòu)還包括：斑塊內(nèi)出血、鈣化結(jié)節(jié)、內(nèi)皮層剝脫和纖維性病變。WHHLMI家兔累積心梗發(fā)生率在30月齡時(shí)達(dá)到97%，而WHHLMI家兔的心梗90％以上是由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的。當(dāng)心梗發(fā)生時(shí)，通過ECG 能觀察到WHHLMI家兔與人類相似的ST段抬高現(xiàn)象，但是典型ECG改變和心梗發(fā)生并不完全一致。雖然WHHLMI家兔嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變能夠引起冠脈狹窄和心梗發(fā)生，但是典型的斑塊破裂在這種動(dòng)物模型上仍然不易觀察到，可能由于WHHLMI家兔缺乏導(dǎo)致易損斑塊破裂的其他因素，如環(huán)境、心理壓力、高血壓等。
【模型來源】：
WHHLMI家兔在日本神戶大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究科附屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施(http://www.med.kobe~u.ac.jp/iea)保種、繁育。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
WHHLMI家兔幾乎能夠很好地模擬人類心梗的發(fā)生，是研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變形成、心肌缺血、心梗的有力工具，也為新治療手段和藥物研究提供了更為接近于人類的動(dòng)物模型。斑塊破裂和急性冠狀動(dòng)脈綜合征也可能通過別的干預(yù)因素的介入在該動(dòng)物模型上實(shí)現(xiàn)。
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