前言
人類缺血性心臟病包括心絞痛和心肌梗死，并且會發(fā)生心肌纖維化和心衰。導(dǎo)致心肌缺血的最常見原因是指冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，冠狀動脈痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死，即冠狀動脈硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)，簡稱冠心病。它不僅在發(fā)達(dá)國家常見，在我國也呈逐年增長趨勢，近年來成為我國死亡率前兩位的疾病之一。針對冠心病的藥物評價，一直沒有很方便適用的動物模型，主要因為存在一些不好解決的困難。首先，手術(shù)誘發(fā)類的模型，技術(shù)難度大，特別在小動物上操作的一致性不好控制，而大動物對于藥物評價不是很便利，小動物同時還存在心電監(jiān)控等專業(yè)儀器的限制。另外，人類心血管系統(tǒng)特點以及在某些環(huán)境因素（如應(yīng)激）下發(fā)病的特點，在常用的小動物模型上都很難模仿，現(xiàn)有模型和人類疾病的實際情況差距很大。盡可能模擬人類疾病的病因和病理機(jī)制，為探求缺血性心臟病的防治措施提供很好的研究平臺，是這類模型研究的發(fā)展方向。
由于小鼠動脈粥樣硬化病變的部位局限于主動脈，普通造模方式不能模擬人類冠心病自然發(fā)病進(jìn)程，因此小鼠的自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病模型，制備非常困難。在基因修飾小鼠模型大量出現(xiàn)以后，一些特殊的模型逐漸被發(fā)現(xiàn)有自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死或者具有環(huán)境致病因素易感性。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模機(jī)制】：
通過多基因修飾，在影響脂代謝、血管壁細(xì)胞等多種基因功能異常情況下，造成非常嚴(yán)重的動脈粥樣硬化，使病變逐漸累及心腦血管。
【造模方法】：
多基因修飾基礎(chǔ)上，增加飲食或應(yīng)激等環(huán)境因素，模擬人類冠狀動脈硬化自然發(fā)生過程。
【造模特點】：
SR-BI/ApoE雙基因敲除小鼠出現(xiàn)顯著升高的高密度脂蛋白，而游離膽固醇顯著升高，血漿中，其與膽固醇酣的比例(FC/CE)顯著升高成為該模型的特點。該模型8周內(nèi)基本都出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化和心梗，死亡率極高。n/i/eNOS三基因敲除小鼠出生8個月左右半數(shù)以上死于心梗。該模型血漿低密度脂蛋白膽固醇含量升高，冠狀動脈發(fā)生明顯的內(nèi)膜增生和中膜變厚，管周伴肥大細(xì)胞浸潤，推測冠狀動脈硬化合并痙攣導(dǎo)致該模型心梗。
下面所列的模型，均已經(jīng)報道在環(huán)境因素作用下，表現(xiàn)冠狀動脈硬化和心梗，包括eNOS/ApoE雙敲除小鼠、SR-BI-/-/HypoE小鼠、SR-BI/LDLr雙敲除小鼠、uPA-Tg/ApoE-/-小鼠、Akt1/ApoE雙敲除小鼠、PDZKI/ApoE雙敲除小鼠、ApoE/LDL-R雙敲除小鼠。這些模型有各自相關(guān)的脂代謝特點，同時具有在高脂飲食等因素的負(fù)荷下，一定程度上，人為控制心梗的發(fā)生時間和冠狀動脈病變程度。
【模型來源】：
大多數(shù)小鼠模型可以從美國Jackson實驗室(bttp://www.jax.org/index.html)、MMRRC (Mutant Mouse Regional Resource Centers，http:// www.mmrrc.org)和國家遺傳工程小鼠資源庫(http://www.nrcmm.cn/mice/index.asp)獲得。從北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所可以獲得部分動物模型。
【模型評估和應(yīng)用】：
基因修飾技術(shù)使冠心病小鼠模型制備成為可能，作為人類冠心病預(yù)防和治療研究的工具，由于小鼠在解剖結(jié)構(gòu)、代謝等生理功能的調(diào)節(jié)上與人類存在較大差異，其冠心病病變特點與部位和人類不完全一致，使得小鼠模型的應(yīng)用受到諸多限制，評價新藥也存在較大風(fēng)險。
其他動物如大鼠(JCR:LA-cp rat、CETP Tg rat)、地鼠、家兔、鴿、豬以及非人靈長類的恒河猴，都有自發(fā)冠狀動脈硬化的報道，特別是最近報道的PCSK9轉(zhuǎn)基因小型豬，由于豬在心血管疾病模型中的特殊優(yōu)勢，有可能成為理想的冠心病動物模型。
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