前言
脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類物質的動態(tài)平衡失調，肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴重威脅國人的健康。根據(jù)病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性兩大類。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點。酒精性脂肪肝動物模型以飲食誘導為主，酒精可使動物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對小葉中心肝細胞的氧供，引起該區(qū)域的肝細胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動物模型應與人類脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過程有相對明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡便易行、對實驗人員無害、造模停止后病變逆轉緩慢，便于進行藥物干預試驗等特點。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動物種屬成功地建立了脂肪肝動物模型，這些動物模型為明確脂肪肝發(fā)病機制、篩選藥物等基礎和臨床研究提供了很好的實驗工具。
FLD動物模型主要分為四大類：自發(fā)性模型，基因修飾動物模型，飲食、藥物或毒物誘導模型，復合模型（聯(lián)合應用基因模型和營養(yǎng)模型）。它們在不同的層面發(fā)揮作用，但最終主要是通過使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。
部分造模方法
使用動物：大鼠、小鼠
【造模方法】：
膽堿蛋氨酸缺乏(methioninecholine-deficient,MCD)飲食常用來誘導經(jīng)典的NAFLD動物模型。MCD飲食富含碳水化合物(40%)和脂肪(10%），但缺乏參與肝細胞脂肪酸β氧化和合成極低密度脂蛋白的蛋氨酸和膽堿，用于喂養(yǎng)的嚙齒類動物，如大鼠和小鼠。
高脂飲食(high fat diet,HFD)模型：使用HFD（碳水化合物、脂肪、蛋白質分別占總熱最的52%、30％和18%）飼養(yǎng)大鼠、豚鼠、家兔、犬等均可誘發(fā)NAFLD。
全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)模型：成年大鼠深靜脈（如上腔靜脈）插管，連接輸液泵將非蛋白營養(yǎng)液（如高葡萄糖加氨基酸的高營養(yǎng)液體或葡萄糖加脂肪乳）持續(xù)滴注。
Tsukamato-French大鼠模型：1984年，TsukamatoFrench等給大鼠手術植入胃管，持續(xù)注入含乙醇的液體食料維持大鼠血中200~300mg/dl的乙醇濃度，造模3個月，或同時以熱量固定，含少量玉米油(4.9％熱量）液體食料持續(xù)胃管飼養(yǎng)30天。
乙醇灌胃模型：在喂養(yǎng)固體飼料的同時每日乙醇灌胃(11~12g/kg)大鼠4周，也可導致與Tsukamato-French方法相似的肝組織學病變。用高度白酒(6℃左右）每日灌胃一次(5ml/100g)，給予營養(yǎng)缺乏飼料（面粉、次粉、草粉、豆粉，按2 : 1 : 1 : 1 比例配方，另加少量豆油及食鹽），于每晚禁食至次日上午空腹灌胃后再喂飼料，連續(xù)75天即可產(chǎn)生酒精性脂肪肝。灌胃亦可使用白酒、玉米油、吡唑混合液（白酒8~12g/kg，玉米2g/kg，吡唑24mg/kg), 造模時間為12周。
【模型特點】：
MCD模型：簡便易行，但發(fā)病及其程度與鼠的性別、品系、種類有關，飼養(yǎng)小鼠1~2周即有明顯的肝脂肪變，2周后發(fā)生肝臟壞死性炎癥繼而出現(xiàn)竇周和中央靜脈周圍纖維化，伴血清轉氨酶顯著升高和肝臟內脂質氧化酶基因表達上調；飲食飼養(yǎng)Sprague Dawley大鼠則進展慢，在造模2周出現(xiàn)肝脂肪變和氧化應激，5周時出現(xiàn)肝臟炎癥壞死伴轉氨酶輕度升高，12周出現(xiàn)肝纖維化。MCD飲食喂飼鼠肌肉和軀體脂肪含量減少伴體重下降，造模4周后外周組織對胰島素敏感可出現(xiàn)低血糖。
HFD模型：造模4周出現(xiàn)散在性肝脂肪變，8周呈現(xiàn)單純性脂肪肝，12周為脂肪性肝炎，16周肝臟炎癥壞死程度加劇伴竇周纖維化，24周脂肪變和炎癥略減輕，但纖維化加劇，甚至出現(xiàn)間隔纖維化。大鼠腹部內臟脂肪增多，外周血游離脂肪酸和總膽固醇進行性升高，伴門靜脈內毒素血癥、肝細胞線粒體損傷、氧應激脂質過氧化損傷以及肝臟庫 普弗細胞激活等現(xiàn)象，并且有胰島素抵抗，但體重和血液TG增加不明顯，
TPN模型：當營養(yǎng)液中非蛋白能量占33％以上或總攝入量占總熱量的83％以上時，1周后大鼠肝臟即有明顯的脂肪變性。若使用高葡萄糖和氨基酸的高營養(yǎng)液體增加至所需非蛋白質能量的146%［相當于350非蛋白質卡/(kg·d)］和335% 氮需要量［相當于2.7g氨基酸氮/(kg·d) ],1/2天即出現(xiàn)肝大，2天后肝糖原、脂肪增多。至第4天肝臟脂肪增加4倍，伴隨肝內必需脂肪酸缺乏逐漸加重。
乙醇灌胃模型：動物體重增長緩慢，飲食量明顯下降，大部分動物會出現(xiàn)大便溏泄。病理組織學可見肝細胞水腫，呈氣球樣變，胞質內廣泛出現(xiàn)大小不等的圓形脂肪滴，并可見嗜酸性規(guī)則或不規(guī)則小體形成，即乙醇性玻璃小體。匯管區(qū)炎癥細胞浸潤明顯，并可見膠原纖維增生，肝竇內皮細胞腫脹。
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