前言
脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴(yán)重威脅國人的健康。根據(jù)病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性兩大類。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點(diǎn)。酒精性脂肪肝動(dòng)物模型以飲食誘導(dǎo)為主，酒精可使動(dòng)物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對(duì)小葉中心肝細(xì)胞的氧供，引起該區(qū)域的肝細(xì)胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動(dòng)物模型應(yīng)與人類脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過程有相對(duì)明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應(yīng)具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡便易行、對(duì)實(shí)驗(yàn)人員無害、造模停止后病變逆轉(zhuǎn)緩慢，便于進(jìn)行藥物干預(yù)試驗(yàn)等特點(diǎn)。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動(dòng)物種屬成功地建立了脂肪肝動(dòng)物模型，這些動(dòng)物模型為明確脂肪肝發(fā)病機(jī)制、篩選藥物等基礎(chǔ)和臨床研究提供了很好的實(shí)驗(yàn)工具。
FLD動(dòng)物模型主要分為四大類：自發(fā)性模型，基因修飾動(dòng)物模型，飲食、藥物或毒物誘導(dǎo)模型，復(fù)合模型（聯(lián)合應(yīng)用基因模型和營養(yǎng)模型）。它們?cè)诓煌膶用姘l(fā)揮作用，但最終主要是通過使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模方法】：
聯(lián)合使用基因修飾和營養(yǎng)因素可產(chǎn)生更符合人類NAFLD發(fā)病規(guī)律的動(dòng)物模型， 如：ob/ob小鼠＋MCD飲食、db/db小鼠＋MCD飲食、Abcb11小鼠＋MCD飲食、ApoE-/-小鼠＋HFD、PPARα-/-小鼠＋MCD飲食等。
【模型特點(diǎn)】：
復(fù)合模型均可產(chǎn)生胰島素抵抗、肥胖以及脂肪性肝炎和纖維化。其中db/db小鼠＋MCD飲食模型比ob/ob小鼠＋MCD飲食模型炎癥及細(xì)胞周剛纖維化更嚴(yán)重，病變出現(xiàn)時(shí)間明顯縮短，并且伴肥胖、高胰島素血癥及高瘦素血癥文PPARα-/-小鼠經(jīng)MCD飲食誘導(dǎo)后出現(xiàn)較對(duì)照組更顯著的NAFLD表現(xiàn)。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
現(xiàn)有動(dòng)物模型的病理改變和發(fā)病機(jī)制因造模方法不同而迥異，尚無一種模型能全面顯示人類FLD病理改變和病理生理的過程?；蛐揎椖Ｐ椭谢蚋淖兡軌蛞鹬敬x紊亂和氧化應(yīng)激，但人類NAFLD主要與遺傳易感性和胰島素抵抗有關(guān)，并且基因修飾易于產(chǎn)生HAC和HCC，可能更適合研究NAFLD相關(guān)HCC的機(jī)制。由于至今沒有闡明過多攝入食物是如何引起脂肪肝，也不清楚食物中何種成分最容易引起肥胖和脂肪肝，并且很難控制人類混合存在的調(diào)節(jié)能量代謝的所有遺傳和環(huán)境因素。因此，調(diào)控動(dòng)物模型的食物構(gòu)成和食物攝入是研究飲食在肥胖相關(guān)脂肪肝的較好方法。然而，不同品種、年齡和性別的嚙齒動(dòng)物對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖和脂肪肝存在著一定差異，如MCD模型的嚴(yán)重程度及其進(jìn)展速度依賴于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別、品系和種類。復(fù)合模型最大程度地模擬了人類NAFLD的復(fù)雜性，病理變化顯著，是一種極具潛力的模型。
研究者應(yīng)根據(jù)研究目的、技術(shù)熟練程度和所在實(shí)驗(yàn)室的條件，選擇合適的動(dòng)物模型，所選動(dòng)物模型應(yīng)與研究目的相符，且模型的復(fù)制率高，如上述ob/ob和db/db小鼠是實(shí)驗(yàn)室常用的研究代謝相關(guān)疾病的工具鼠，應(yīng)用廣泛，容易獲得。還應(yīng)通過純系動(dòng)物的培養(yǎng)及營養(yǎng)飲食配方的改良等不斷改良造模方法，并及時(shí)將新技術(shù)、新方法與新指標(biāo)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
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