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近日，成都里來(lái)生物科技有限公司與成都建木起源生物技術(shù)有限公司簽訂合作協(xié)議，正式發(fā)布原創(chuàng)的建立原發(fā)性肝癌小鼠模型(VecEd)。

該方法與現(xiàn)有模型方法比較，能更好地模擬人體肝癌發(fā)生和進(jìn)程，操作簡(jiǎn)單且易于獲取，成功率高且穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)周期短且適用品系廣。

該方法經(jīng)過(guò)近千次動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，理論成模率≥99.52%，是目前對(duì)于原發(fā)性肝癌最具優(yōu)勢(shì)的動(dòng)物模型構(gòu)建方法。

目前，該模型的突變基因及其應(yīng)用和方法已申請(qǐng)發(fā)明專利，已進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段，此項(xiàng)技術(shù)的開發(fā)標(biāo)志著在肝癌研究領(lǐng)域的重大突破，尤其是在模擬人類肝癌發(fā)生和進(jìn)程的準(zhǔn)確性上，展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)。

成功模率≈

100%

(n>1000)

成模周期

＜20

20天內(nèi)

重復(fù)性強(qiáng)

＞1200

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證次數(shù)

該方法利用免疫完整性的性成熟小鼠，并通過(guò)尾靜脈注射攜帶特定突變基因甚至多個(gè)突變基因的混合質(zhì)粒來(lái)誘導(dǎo)自發(fā)性原位肝癌，從而能更準(zhǔn)確的復(fù)制與模擬人體從肝癌發(fā)生到發(fā)展過(guò)程中的免疫反應(yīng)，為肝癌的研究提供了一個(gè)高度仿真的模型。

● 通過(guò)在小鼠性成熟后才進(jìn)行造模，避免了基因轉(zhuǎn)染對(duì)小鼠胚胎發(fā)育的潛在影響，從而更接近人類肝癌的發(fā)病年齡；

● 該模型允許同時(shí)引入多個(gè)癌基因，更貼切地模擬了人類肝癌發(fā)生時(shí)的多基因突變特性；

● 選用免疫完整型小鼠，而非傳統(tǒng)肝癌模型中常用的免疫缺陷型小鼠，使得肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程在免疫進(jìn)程上與健康人體保持一致性。

經(jīng)過(guò)上千次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該方法具有以下明顯優(yōu)勢(shì)：構(gòu)建成功率高(接近100％)、發(fā)癌周期短(3周內(nèi))、意外死亡率低、適用品系廣(包括但不限于C57BL/6J、FVB/N、DBA/2三種品系)。對(duì)于肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制探索、新型生物標(biāo)記物的尋找、新藥和靶藥物的開發(fā)等具有重要意義。

肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制探索

新型生物標(biāo)記物的尋找

新藥和靶藥物的開發(fā)……

取對(duì)照組及模型組第10天、第20天的開腹拍照、肝臟拍照?qǐng)D，結(jié)果如圖1所示。結(jié)果顯示，對(duì)照組小鼠在第10天和第20天的肝臟外觀均正常，色澤紅潤(rùn)，質(zhì)軟而脆，無(wú)可見(jiàn)病變；模型組小鼠的肝臟有非常明顯的病變，體現(xiàn)為肝臟外觀從第10天到第20天顏色逐漸變黃，肝臟肝葉比例失調(diào)，在第20天可見(jiàn)表面多發(fā)、大小不等、灰白色結(jié)節(jié)樣瘤體。

不同品系對(duì)照組和模型組第10天、第20天的肝臟病理切片圖如圖2所示。病理學(xué)HE染色顯示，對(duì)照組小鼠在第10天和第20天的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)上正常，肝索圍繞中央靜脈呈放射狀排列，細(xì)胞核呈卵圓形，肝細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核大而圓；模型組小鼠在Day10可觀察到氣泡樣變，細(xì)胞質(zhì)變化由多個(gè)小空泡填充細(xì)胞質(zhì)組成，肝細(xì)胞核明顯的壓縮或移位。Day20可觀察到有瘤細(xì)胞，呈實(shí)性巢狀，局灶見(jiàn)壞死，瘤細(xì)胞異型性明顯，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核圓形，核仁清楚，核分裂像多見(jiàn)。

對(duì)照組和模型組小鼠的生存曲線圖如圖3所示。結(jié)果顯示，對(duì)照組小鼠(Ctrl)在觀察期內(nèi)死亡率為0％，模型組小鼠(Pos)在觀察期內(nèi)(50天)死亡率達(dá)到或接近100％，其中C57BL/6死亡率100％，DBA/2死亡率為92.857％，F(xiàn)VB/N死亡率為87.5％；C57BL/6中位生存期24天，DBA/2中位生存期32.5天，F(xiàn)VB/N中位生存期31.5天。從最早死亡日期來(lái)看，C57BL/6發(fā)生在第20天，DBA/2發(fā)生在第28天，F(xiàn)VB/N發(fā)生在第10天。

對(duì)照組(Ctrl)和模型組(Pos)小鼠第9天、第21天的腹圍統(tǒng)計(jì)結(jié)果如圖4所示。在第9天，C57BL/6、DBA/2和FVB/N小鼠模型組的腹圍相比對(duì)照組，均無(wú)顯著性差異；在第21天，三種品系小鼠模型組的腹圍相比對(duì)照組，均顯著性升高，提示肝癌模型在第21天時(shí)已經(jīng)取得進(jìn)一步發(fā)展，產(chǎn)生了質(zhì)的變化。從腹水形成的機(jī)制上講，肝功能受損、肝腫瘤增大、和肝門高壓等因素都有可能隨著時(shí)間的累積作用于腹水的形成，導(dǎo)致腹圍增大。第21天觀察到的腹圍增加可能是肝癌模型發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)未來(lái)的研究和治療設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義。

模型組(Pos)小鼠在注射后的不同時(shí)間點(diǎn)肝癌標(biāo)志物測(cè)序豐度結(jié)果如圖5所示。RNA-seq結(jié)果顯示，模型組小鼠的肝癌標(biāo)志物測(cè)序豐度在注射后隨著時(shí)間增加而不斷升高，包括Afp(α-胎兒蛋白)、Krt18(細(xì)胞角蛋白18)、Krt19(細(xì)胞角蛋白19)和Gpc3(膠質(zhì)細(xì)胞瘤原生質(zhì)3)，這些標(biāo)志物通常在肝癌中高度表達(dá)，因此它們的豐度升高可能與肝癌的生長(zhǎng)和惡化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)是肝癌模型驗(yàn)證的一部分，隨著時(shí)間的推移，模型組小鼠逐漸發(fā)展出肝癌特征，包括標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)增加，這與肝癌自然發(fā)展過(guò)程相符。另外，這些標(biāo)志物表達(dá)量的升高后續(xù)可以用于監(jiān)測(cè)模型的藥物治療效果。