免疫系統(tǒng)中的細胞并不總是在戰(zhàn)斗；他們經常休息并等待威脅，例如病毒或細菌。當此類威脅出現時，細胞會激活以保護身體。這種休息和激活之間的微妙平衡對我們的健康至關重要——免疫細胞必須準備好激活才能抵御威脅，但如果它們過度活躍，可能會導致自身免疫性障礙。但是，是什么控制著這種重要的平衡呢？
近期發(fā)表在《Nature》期刊上的一項新研究中，來自UCSF 的研究團隊重點研究了在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的 T 細胞，并查明了不同蛋白質的網絡如何控制靜止和激活T細胞。
值得注意的是，他們發(fā)現一種名為 MED12 的蛋白質在 T 細胞何時靜止或激活中起著核心作用。當研究團隊從 T 細胞中去除 MED12 時，這些細胞既未能完全激活，也未能完全靜止。
“我們發(fā)現 MED12 是一個關鍵的開關，可以保持靜息細胞處于靜止狀態(tài)并激活細胞活躍，”領導這項新研究的 Gladstone-UCSF 基因組免疫學研究所所長、醫(yī)學博士 Alex Marson 說。“通過控制調節(jié)靜止和激活的其他關鍵基因，這種蛋白質協調多種 T 細胞功能。”
圖片信息：Arce（左）、Marson（右）和他們的同事發(fā)現，一種名為 MED12 的蛋白質可以協調 T 細胞的多種功能，這些功能在免疫系統(tǒng)中起著重要作用。
這些發(fā)現使科學家更好地了解 T 細胞的基本生物學，并為針對 T 細胞功能集中涉及的多種疾病的新療法鋪平了道路。
“這種對如何控制 T 細胞靜止和活化的新理解最終可能會對治療癌癥或自身免疫性疾病產生影響，”斯坦福大學遺傳學和生物學教授、與 Marson 一起負責這項研究的Jonathan Pritchard 博士說。
T 細胞的對立作用
研究人員專注于兩組密切相關的 T 細胞：可以幫助保護我們免受感染的常規(guī) T 細胞，以及抑制不需要的免疫反應并防止自身免疫的調節(jié)性 T 細胞，當身體的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊健康細胞時就會發(fā)生自身免疫。
“盡管這些 T 細胞在免疫系統(tǒng)中的作用相反，但它們通常依賴于相同的環(huán)境信號來告訴它們何時被激活，”Marson 實驗室的研究生、該論文的第一作者 Maya Arce 說。“我們想了解允許不同細胞類型產生不同反應的機制，盡管它們有相似之處。”
為此，該團隊研究了一種名為 IL2RA 的常見蛋白質，該蛋白質在活化的 T 細胞表面豐富。他們想看看這種蛋白質的水平如何響應各種基因的打開或關閉而變化。他們使用 CRISPR 基因組編輯技術系統(tǒng)地測試了數千個基因，并觀察它們如何改變傳統(tǒng)和調節(jié)性 T 細胞中 IL2RA 的水平。
一種蛋白質 MED12 脫穎而出
“令人驚訝的是，這種相同的蛋白質在靜息和激活狀態(tài)下以不同的方式協調 T 細胞的功能，”Arce 說。
在靜息的傳統(tǒng) T 細胞中，MED12 促進靜息并幫助保持低 IL2RA 水平。但在被激活的調節(jié)性 T 細胞和常規(guī) T 細胞中，科學家們發(fā)現 MED12 具有相反的作用，有助于提高 IL2RA 的水平。
指揮動態(tài) T 細胞反應管弦樂隊
為了更好地了解 MED12 的功能，Marson 的研究團隊與 Gladstone 高級研究員 Nevan Krogan 博士和附屬研究員 Ansuman Satpathy 醫(yī)學博士合作。
他們共同表明，MED12 與已知控制染色質結構的大量蛋白質結合，染色質是細胞內 DNA 的包裝形式。接下來，該團隊發(fā)現 MED12 及其相關蛋白以不同的 T 細胞類型和狀態(tài)與基因組中的不同位置結合。
“我們發(fā)現，通過改變基因組不同區(qū)域的染色質結構或 DNA 的組織方式，MED12 和其他蛋白質可以控制哪些基因在不同條件下最容易打開，”也是斯坦福大學醫(yī)學院病理學系的Satpathy教授說。
當研究人員從細胞中去除 MED12 時，這些染色質變化減少，傳統(tǒng) T 細胞的靜息和活躍狀態(tài)不太明顯。
“很明顯，MED12 位于層次結構的頂端，就像一個管弦樂隊指揮控制其他基因和蛋白質可以做什么，”加州大學舊金山分校定量生物科學研究所的主任Krogan說。“沒有 MED12，靜止和激活之間的界限變得模糊；靜息細胞看起來更活躍，而活化的細胞看起來更像靜息細胞。”
在某些情況下，這種抑制效果可能是有益的。科學家們表明，缺乏 MED12 的活化傳統(tǒng) T 細胞不太可能在高水平的刺激下發(fā)生細胞死亡——這一過程通常會使免疫療法的效果降低。結果有助于解釋為什么最近的另一項研究表明，缺乏 MED12 的工程化 T 細胞可能更有效地靶向腫瘤。
“我們的研究提供了對 MED12 重要作用的見解，并有助于解釋 T 細胞如何協調它們的不同功能，”Marson 說。“對這種機制的更深入理解最終可以幫助我們設計更有效的免疫療法。”
雜志：Nature
DOI：10.1038/s41586-024-08314-y
