一些細胞在體內(nèi)靜止不動，而另一些則可以自由移動。為了實現(xiàn)移動，這些遷移細胞依賴于觸足——這些敏感的、指狀的突起從細胞膜延伸到周圍環(huán)境。在健康細胞中，這種結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，例如，當免疫細胞迅速前往感染部位時，它能發(fā)揮重要作用。然而，觸足也可能導致破壞：轉(zhuǎn)移性變異細胞利用觸足侵入身體的新區(qū)域。
觸足由六角形的蛋白質(zhì)束構(gòu)成，賦予其結(jié)構(gòu)和強度。如何形成這些復雜的束結(jié)構(gòu)一直是一個謎題，經(jīng)過40多年的研究，洛克菲勒大學的結(jié)構(gòu)生物物理與力學生物實驗室最終揭開了這個謎團。該實驗室開發(fā)了先進的成像技術(shù)來揭示底層蛋白質(zhì)如何構(gòu)建這些內(nèi)聚組件。
這項成果已發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊上，研究的第一作者Rui Kong 表示：“理解觸足的結(jié)構(gòu)及其變化，可能有助于優(yōu)化相關(guān)研究方向。”
至于這一發(fā)現(xiàn)將如何影響未來的研究還有待觀察。這項研究首次在原子水平上描繪了如此復雜的高階蛋白質(zhì)組裝體，為其他科學家研究類似的復雜結(jié)構(gòu)提供了新的技術(shù)平臺。實驗室主任Gregory M. Alushin指出：“現(xiàn)在，我們更容易研究這些蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的功能，這些功能在數(shù)千個分子的層面上體現(xiàn)出來。”
Gregory M. Alushin的實驗室專注于研究細胞骨架——包括肌動蛋白在內(nèi)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成了細胞的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。肌動蛋白發(fā)揮多種功能：它為細胞提供整體形狀，幫助細胞感知和產(chǎn)生環(huán)境中的力量，促進細胞之間的連接，以及通過觸足實現(xiàn)細胞運動。
圖片信息：由肌束蛋白連接在一起的六邊形肌動蛋白束。
這些動態(tài)的蛋白質(zhì)鏈條相互交織，甚至可能進行拉鋸戰(zhàn)，但它們必須共同發(fā)揮作用。單根肌動蛋白絲無法單獨完成任何功能。
“這就像一根軟面條，”Alushin說道。“它并不強壯，無法發(fā)揮作用。肌動蛋白絲必須結(jié)合成更高階的結(jié)構(gòu)，例如束，才能執(zhí)行有用的任務(wù)。”
一種更高階的組裝結(jié)構(gòu)就是觸足內(nèi)的六角束。名為fascin的蛋白質(zhì)將成對的肌動蛋白絲連接在一起，縫合成束。這些束被長膜管包圍，形成觸足，必須足夠堅固以突出細胞外部，同時又具靈活性以適應(yīng)環(huán)境。
Alushin指出：“它們在強度與靈活性之間達到了平衡。”
然而，fascin如何實現(xiàn)這種組裝已經(jīng)是一個“已知的未知數(shù)”數(shù)十年。20世紀70年代，科學家們試圖使用木棍代表肌動蛋白絲，再用小塊木頭作為fascin樣的橋梁拼湊成六角束，但無論如何都無法形成不扭曲的束結(jié)構(gòu)。
近期，高成像技術(shù)（如冷凍電鏡和斷層掃描）首次允許觀察這些束的圖像，但僅僅是模糊的輪廓。在當前研究中， Rui Kong與前洛克菲勒研究生Matthew Reynolds共同領(lǐng)導的研究團隊對他們在2022年開發(fā)的計算圖像分析方法進行了顯著改進 ，該方法涉及對圖像進行“去噪”。
“我們看到了由數(shù)千個fascin分子和數(shù)百個肌動蛋白絲構(gòu)成的實際束，并能夠映射它們的空間位置，”Rui Kong說。“我們觀察到了fascin的結(jié)構(gòu)如何導致其作為肌動蛋白束合劑的功能，并詳細分析了其結(jié)合位點的化學特性。”
令人驚訝的是，fascin表現(xiàn)出相當大的即興能力，它可以通過多種方式構(gòu)建束結(jié)構(gòu)。
Rui Kong指出：“fascin之所以具備這種能力，可能是因為它必須處理的材料并不理想。由于肌動蛋白絲就像扭曲的絲帶，它們并不適合構(gòu)建穩(wěn)固的六角結(jié)構(gòu)。”
為了克服這一問題，fascin展現(xiàn)出結(jié)構(gòu)靈活性，能夠在不同的位置之間滑動并折疊成所需形狀，以便連接這些絲。
Alushin表示：“一個fascin蛋白能容納各種缺陷。它類似于分子鉸鏈，可以在打開和關(guān)閉之間持有多個中間位置，也可以旋轉(zhuǎn)位置以獲得更好地契合。盡管fascin是一個小而簡單的蛋白，但其物理行為非常復雜。”
總而言之，該研究的發(fā)現(xiàn)為理解觸足的形成及其動態(tài)提供了新視角，幫助科學家們進一步探索細胞運動與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。
雜志：Nature Structural & Molecular Biology
DOI：10.1038/s41594-024-01477-2
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