近年來(lái)，微生物組研究已經(jīng)開(kāi)始將重點(diǎn)從微生物本身轉(zhuǎn)移到它們產(chǎn)生的分子上。畢竟，正是這些分子直接與人體細(xì)胞相互作用，影響人體健康。但是，試圖確定哪些分子是由人體微生物群產(chǎn)生的，是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。一項(xiàng)典型的代謝組學(xué)研究只能表征人類微生物組樣本中約10%的分子數(shù)據(jù)。
在發(fā)表在《Nature》雜志上的一項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的微生物組學(xué)專家首次提出了一種他們稱之為“反向代謝組學(xué)”的新方法。這項(xiàng)技術(shù)結(jié)合了有機(jī)合成、數(shù)據(jù)科學(xué)和質(zhì)譜法，以更好地了解微生物群分泌的分子以及它們?nèi)绾斡绊懭祟惤】怠?/span>
在逆向代謝組學(xué)的首次應(yīng)用中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種以前從未在人體中觀察到的分子。利用這些新數(shù)據(jù)，他們能夠識(shí)別炎癥性腸?。?/span>IBD）的新代謝組學(xué)特征。作者說(shuō)，這些分子有一天可以作為診斷IBD的生物標(biāo)志物，或者作為幫助治療這種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
圖片信息：第一作者EMILY C. GENTRY博士是加州大學(xué)圣地亞哥分校DORRESTEIN實(shí)驗(yàn)室的博士后研究。
“我們知道微生物組很重要，但我們不知道微生物會(huì)產(chǎn)生什么樣的分子，也不知道它們對(duì)人體有多大的影響，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥學(xué)院教授 Pieter C. Dorrestein博士說(shuō)。“反向代謝組學(xué)幫助我們?cè)u(píng)估是否可以在樣本中找到特定的分子，預(yù)測(cè)哪些微生物正在產(chǎn)生它們，并將這些代謝組學(xué)特征與健康和疾病聯(lián)系起來(lái)。”
在典型的代謝組學(xué)研究中，研究人員將使用一種稱為質(zhì)譜的工具來(lái)尋找樣本中的不同分子。在這項(xiàng)技術(shù)中，每個(gè)分子都有自己的“條形碼”，可以通過(guò)它來(lái)識(shí)別。然而，科學(xué)家們需要知道這些條形碼代表了什么來(lái)描述樣本的內(nèi)容，這仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
在這項(xiàng)新研究中，Dorrestein實(shí)驗(yàn)室的研究人員采用了一種倒退的方法。第一作者Emily C. Gentry博士現(xiàn)在是弗吉尼亞理工大學(xué)的助理教授，她使用有機(jī)合成技術(shù)首先從四類感興趣的分子中生產(chǎn)了數(shù)千種不同的合成分子，然后定義了它們的條形碼。
然后，研究人員利用公開(kāi)可用的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，包括以前通過(guò)克羅恩和結(jié)腸炎基金會(huì)收集的數(shù)據(jù)，并在這些數(shù)據(jù)中搜索新的條形碼。研究結(jié)果顯示，145種合成膽汁酸存在于公共數(shù)據(jù)的生物樣本中，其中139種以前從未被描述過(guò)。
“如果你讀一本生物教科書，這些分子都不會(huì)出現(xiàn)在里面，”Dorrestein說(shuō)。“它們不僅對(duì)我們對(duì)人類生理學(xué)的理解是全新的，對(duì)科學(xué)來(lái)說(shuō)也是全新的，這真是太神奇了。”
Gentry和他的同事隨后比較了來(lái)自不同患者群體樣本的代謝組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)一種合成的微生物分子——膽汁酰胺類——與IBD之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。這種關(guān)聯(lián)隨后在多個(gè)隊(duì)列中得到驗(yàn)證，支持了這些分子可能參與IBD病理的觀點(diǎn)。
仔細(xì)觀察后，科學(xué)家們注意到，克羅恩病患者的某些膽酰胺酸水平升高，特別是當(dāng)他們有活躍的癥狀時(shí)，但潰瘍性結(jié)腸炎患者的情況并非如此。像這樣的模式有一天可以用來(lái)幫助區(qū)分和診斷特定類型的IBD。
然后，研究人員開(kāi)始探索這些分子如何影響腸道健康。另外的實(shí)驗(yàn)表明，幾種膽酰胺化合物可能通過(guò)失調(diào)T細(xì)胞功能來(lái)促進(jìn)腸道炎癥。例如，一種微生物化合物使一種已知與克羅恩病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子增加了6倍。
Gentry說(shuō)：“我們正在使用有機(jī)合成和數(shù)據(jù)科學(xué)來(lái)更好地了解我們的身體在分子水平上是如何工作的。”“我們也是第一批利用公開(kāi)的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)新的人體分子的研究之一。隨著越來(lái)越多的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)公開(kāi)，反向代謝組學(xué)將變得更加有用。”
作者說(shuō)，他們所描述的分子有一天可能會(huì)激發(fā)治療IBD的新療法。例如，患者可能會(huì)服用含有分泌特定分子的活微生物的藥丸，或者服用抑制這些與疾病相關(guān)的分子相互作用的酶的藥物。
克羅恩和結(jié)腸炎基金會(huì)的轉(zhuǎn)化研究和IBD風(fēng)險(xiǎn)投資高級(jí)副總裁Hurtado-Lorenzo博士說(shuō)：這是我們精確營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃的一項(xiàng)非凡成就，在該計(jì)劃中，Dorrestein博士先前證明了反向代謝組學(xué)可以識(shí)別與IBD患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的食物代謝物。“現(xiàn)在，這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展到發(fā)現(xiàn)新的代謝物，這些代謝物在IBD的診斷和治療應(yīng)用中都有潛力。”
該研究的共同作者包括：加州大學(xué)圣地亞哥分校的Morgan Panitchpakdi、Pedro Belda-Ferre、Marvic Carrillo Terrazas、Hsueh-han Lu、Simone Zuffa、Julian Avila-Pacheco、Damian R. Plichta、Allegra T. Aron、Mingxun Wang、Alan K. Jarmusch、Mashette Syrkin-Nikolau、Brigid Boland、Amy Hemperly、Niels Vande Casteele、Hiutung Chu、Rob Knight和Dionicio Siegel；賓夕法尼亞州立大學(xué)的Stephanie L. Collins, Fuhua Hao和Andrew D. Patterson；北卡羅來(lái)納州立大學(xué)的Allison K. Stewart和Erin S. Baker；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的 Tingting Yan和Frank J. Gonzalez;Hera Vlamakis, 來(lái)自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的Clary B. Clish和Ramnik J. Xavier；以及馬薩諸塞州總醫(yī)院的Ashwin N. Ananthakrishnan。
期刊：Nature
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